Giotrif

Nhà sản xuất

Boehringer Ingelheim

Thành phần

Mỗi viên: Afatinib 20mg, 30mg, hoặc 40mg.

Mô tả

Hàm lượng 20mg: Viên nén bao phim cạnh vát, hai mặt lồi, hình tròn, màu trắng đến vàng nhạt, dập chìm biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim trên một mặt và chữ “T20” trên mặt còn lại.
Hàm lượng 30mg: Viên nén bao phim cạnh vát, hai mặt lồi, hình tròn, màu xanh dương đậm, dập chìm biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim trên một mặt và chữ “T30” trên mặt còn lại.
Hàm lượng 40mg: Viên nén bao phim cạnh vát, hai mặt lồi, hình tròn, màu xanh dương nhạt, dập chìm biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim trên một mặt và chữ “T40” trên mặt còn lại.
Hàm lượng 50mg: Viên nén bao phim hai mặt lồi, hình oval, màu xanh dương đậm, dập chìm biểu tượng công ty Boehringer Ingelheim trên một mặt và chữ “T50” trên mặt còn lại.

Dược lý

Đặc tính dược lực học
Nhóm điều trị dược lý: các thuốc chống ung thư khác - ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE13.
Cơ chế tác dụng
Afatinib là một chất ức chế nhóm ErbB có tác dụng mạnh, chọn lọc và không hồi phục. Afatinib liên kết cộng hóa trị và ức chế không hồi phục các tín hiệu từ homo- và heterodimer hình thành bởi các thành viên thuộc nhóm ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4.
Tác dụng dược lực học
Tín hiệu ErbB sai lệch có thể được kích hoạt bởi đột biến và/hoặc khuếch đại của EGFR, khuếch đại hoặc đột biến HER2 và/hoặc tăng biểu hiện thụ thể hoặc ligand ErbB góp phần tạo đặc tính bất thường trong các phân nhóm bệnh nhân bị nhiều loại ung thư khác nhau.
Trong những mô hình bệnh lý tiền lâm sàng có mất kiểm soát lộ trình ErbB, afatinib dùng đơn chất có tác dụng ức chế hiệu quả dẫn truyền tín hiệu của thụ thể ErbB gây ức chế tăng trưởng khối u hoặc thoái triển khối u. Mô hình NSCLC với sự đột biến L858R hoặc Del 19 EGFR đặc biệt nhạy cảm khi điều trị với afatinib. Đột biến T790M thứ phát là cơ chế chính của hiện tượng kháng thuốc afatinib mắc phải và lượng allele có chứa T790M tỷ lệ với mức độ kháng thuốc trên in vitro. Đột biến T790M được tìm thấy ở khoảng 50% khối u của bệnh nhân được điều trị bằng afatinib. Đối với những bệnh nhân này, thuốc ức chế EGFR Tyrosin kinase hướng đích T790M có thể được cân nhắc là lựa chọn điều trị tiếp theo.
Thử nghiệm lâm sàng
GIOTRIF trong ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC)
Tính an toàn và hiệu quả của đơn trị liệu GIOTRIF trong điều trị bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR đã được chứng minh trong 3 thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng (LUX-Lung 3; 1200.32 và LUX-Lung 1; 1200.23 và LUX-Lung 7; 1200.23), 1 thử nghiệm Pha III quy mô lớn (LUX-Lung 5; 1200.42) và 1 thử nghiệm Pha II quy mô lớn đơn nhánh (LUX-Lung 2; 1200.22). Tất cả 5 thử nghiệm này đều thu nhận bệnh nhân da trắng và châu Á. Trong các thử nghiệm, tỉ lệ tham gia của bệnh nhân da trắng và châu Á dao động tương ứng từ 12% đến 39% và 43% đến 87%. Thử nghiệm LUX-Lung 3 và LUX-Lung 2 thu nhận bệnh nhân có đột biến EGFR và chưa được điều trị với EGFR TKI. Thử nghiệm LUX-Lung 1 và LUX-Lung 5 thu nhận những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng phù hợp đột biến EGFR đã được điều trị trước đó với EGFR TKI (gefitinib hoặc erlotinib) và bị bệnh tiến triển sau đó. Các quần thể tham gia thử nghiệm LUX-Lung 1 và 5 được dự kiến bao gồm tỷ lệ lớn bệnh nhân có đột biến kháng thuốc T790M, được xác định trong khoảng 50% bệnh nhân NSCLC trước đó đáp ứng nhưng sau đó kháng erlotinib và/hoặc gefitinib.
Hiệu quả và độ an toàn của GIOTRIF với vai trò là liệu pháp điều trị bước hai NSCLC tế bào vảy được đánh giá thông qua thử nghiệm lâm sàng nhãn mở có đối chứng với dược chất LUX-Lung 8.
GIOTRIF ở những bệnh nhân có đột biến EGFR chưa điều trị EGFR TKI
LUX-Lung 3 (1200.32)
Trong điều trị bước một, tính an toàn và hiệu quả của GIOTRIF ở những bệnh nhân NSCLC di căn hoặc tiến xa tại chỗ (giai đoạn IIIB hoặc IV) có đột biến EGFR được đánh giá trong một nghiên cứu nhãn mở ngẫu nhiên, đa trung tâm, đa quốc gia (LUX-Lung 3). Những bệnh nhân trước đó chưa được điều trị bệnh lý tiến xa hoặc di căn đã được sàng lọc để phát hiện 29 loại đột biến EGFR khác nhau nhờ phương pháp phản ứng chuỗi polymerase (PCR) (TheraScreen: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Bệnh nhân (N=345) được chia ngẫu nhiên (tỷ lệ 2:1) điều trị GIOTRIF liều uống 40 mg mỗi ngày (N=230) hoặc lên đến 6 chu kỳ pemetrexed/cisplatin (N=115). Sự chia ngẫu nhiên được phân tầng theo tình trạng đột biến EGFR (L858R; Del 19; khác) và chủng tộc (châu Á; không châu Á). Tăng liều GIOTRIF đến 50 mg được cho phép sau chu kỳ điều trị đầu tiên (21 ngày) trong trường hợp không có hoặc chỉ có biến cố ngoại ý nhẹ liên quan thuốc (như không có tiêu chảy, phát ban trên da, viêm miệng và/hoặc các biến cố ngoại ý liên quan đến thuốc trên Mức độ 1 theo CTCAE), tuân thủ liều dùng GIOTRIF và không giảm liều trước đó.
Tiêu chí chính về sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) (thẩm định độc lập, 221 biến cố) cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về giá trị PFS trung vị giữa bệnh nhân điều trị với GIOTRIF và bệnh nhân điều trị hóa chất (11,1 so với 6,9 tháng). Sự khác biệt về PFS rõ hơn (13,6 so với 6,9 tháng) khi so sánh phân nhóm xác định trước có đột biến EGFR thường gặp (L858R hoặc Del 19). Tỷ lệ bệnh nhân còn sống và bệnh không tiến triển (tỷ lệ PFS) tại tháng thứ 12 là 46,5% trong số bệnh nhân điều trị với GIOTRIF và 22% trong số những bệnh nhân hóa trị đối với toàn bộ dân số thử nghiệm, và là 51,1% so với 21,4% trong phân nhóm có đột biến thường gặp.
Phân nhóm đột biến “khác” (không phổ biến) có số lượng nhỏ (N=37; 11%) và không đồng nhất về mặt di truyền (10 phân nhóm khác biệt về phân tử với sự phân bố không đồng đều giữa các nhóm điều trị) do đó giới hạn giá trị và sự diễn giải của phân tích thống kê gộp trong phân nhóm này. Đáp ứng điều trị và thời gian bệnh ổn định kéo dài được ghi nhận trong một số bệnh nhân với đột biến dạng ít gặp.
Đường cong Kaplan-Meier của phân tích tiêu chí chính PFS được trình bày trong Hình 1 và kết quả về hiệu quả được tóm tắt trong Bảng 1. Tại thời điểm phân tích tiêu chí chính tổng số 45 (20%) bệnh nhân được điều trị với GIOTRIF và 3 (3%) bệnh nhân điều trị hóa chất đã được biết là còn sống và bệnh không tiến triển và số liệu được cắt duyệt như trong Hình 1.
- xem Hình 1, Bảng 1.

Phân tích PFS dựa trên thẩm định của nghiên cứu viên cho kết quả tương tự (PFS trung vị 11,1 so với 6,7 tháng, HR=0,49, p<0,0001). Tác động trên PFS nhất quán trong các phân nhóm chính, bao gồm giới tính, tuổi, chủng tộc, tình trạng ECOG và loại đột biến (L858R, Del 19) trong cả thẩm định độc lập và của nghiên cứu viên. Dựa trên thẩm định của nghiên cứu viên, ORR là 69,1% so với 44,3% và DCR là 90,0% so với 82,6% trong số bệnh nhân điều trị với GIOTRIF so với những bệnh nhân điều trị hóa chất. Trong phân nhóm phụ của đột biến thường gặp được xác định trước (Del 19, L858R) đối với GIOTRIF (N=203) và hóa trị liệu (N=104) sống còn toàn bộ (OS) trung vị là 31,6 tháng so với 28,2 tháng (HR=0,78, KTC 95% (0,58, 1,06), p=0,1090). Trong các phân nhóm đột biến định trước, trung vị giá trị OS khi sử dụng GIOTRIF là thuốc điều trị đầu tay là 33,3 tháng so với hóa trị liệu là 21,1 tháng (tỷ số nguy cơ 0,54, (KTC 95% 0,36-0,79), p=0,0015) ở bệnh nhân có đột biến Del19 (n=169) và tương ứng là 27,6 tháng so với 40,3 tháng (tỷ số nguy cơ 1,30 (KTC 95% 0,80-2,11), p=0,2919) ở bệnh nhân có đột biến L858R (n=138).
Lợi ích PFS đi kèm với cải thiện các triệu chứng bệnh, được xác định bởi Bảng câu hỏi chất lượng cuộc sống của Tổ chức Châu Âu về Nghiên cứu và Điều trị bệnh ung thư (EORTC) (QLQ-C30 và QLQ-LC13). GIOTRIF làm chậm đáng kể quá trình tiến triển xấu của các triệu chứng được xác định trước đó như ho (HR 0,6; p=0,0072) và khó thở (HR 0,68; p=0,0145) kéo dài hơn 7 tháng so với hóa trị. Thời gian đến khi triệu chứng đau nặng lên cũng kéo dài hơn khi dùng GIOTRIF nhưng không có ý nghĩa thống kê (HR 0,83; p=0,1913). Một số lượng đáng kể bệnh nhân dùng GIOTRIF đã cải thiện khó thở khi so với hóa trị (64% so với 50%; p=0,0103). Có xu hướng giảm đau ưu thế với GIOTRIF (59% so với 48%; p=0,0513), với các yếu tố đánh giá đau đạt ngưỡng ý nghĩa (“có đau”: 56,0% so với 40,0%; p=0,0095; “đau ngực”: 51,0% so với 37,0%; p=0,0184; “đau tay hoặc vai”: 41,0% so với 26%; p=0,0103). Tỉ lệ bệnh nhân cải thiện triệu chứng ho với GIOTRIF cao hơn về mặt số học (67% so với 60%; p=0,244).
Điểm trung bình theo thời gian về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) được xác định bằng cách sử dụng EORTC QLQ-C30. Điểm trung bình theo thời gian về chất lượng cuộc sống nói chung và tình trạng sức khỏe toàn cục tốt hơn rõ rệt với GIOTRIF so với hóa trị. Điểm trung bình tốt hơn đáng kể ở 3 trong số 5 lĩnh vực chức năng chính (thể chất, vai trò, nhận thức) và không cho thấy sự khác biệt trong chức năng cảm xúc và xã hội.
LUX-Lung 2 (1200.22)
LUX-Lung 2 là một nghiên cứu nhãn mở đơn nhánh Pha II để đánh giá hiệu quả và an toàn của GIOTRIF ở 129 bệnh nhân chưa dùng EGFR TKI bị carcinôm tuyến ở phổi tiến xa tại chỗ hoặc di căn (giai đoạn IIIB hoặc IV) với đột biến EGFR. Bệnh nhân được thu nhận điều trị bước một (N=61) hoặc bước hai (N=68) (có nghĩa là sau khi thất bại với 1 liệu trình hóa trị liệu trước đó). Bệnh nhân được tập trung sàng lọc để phát hiện đột biến EGFR. Bệnh nhân được điều trị GIOTRIF 40 mg (N=30) hoặc 50 mg (N=99) dùng một lần mỗi ngày. Tiêu chí chính là ORR. Tiêu chí phụ bao gồm PFS, DCR và OS. Thẩm định độc lập trong 61 bệnh nhân được điều trị bước một khẳng định ORR là 65,6% và DCR là 86,9%. PFS trung vị là 12 tháng qua thẩm định độc lập và 15,6 tháng qua đánh giá của nghiên cứu viên. OS trung vị chưa đạt đến trong nhóm bệnh nhân điều trị bước một. Hiệu quả cũng cao tương tự trong nhóm bệnh nhân đã dùng hóa chất trước đó (N=68; ORR 57,4%; PFS qua thẩm định độc lập là 8 tháng và qua đánh giá của nghiên cứu viên là 10,5%; DCR 77,9%). OS trung vị trong nhóm điều trị bước hai là 23,3 tháng (KTC 95% = 18,5-38).
LUX-Lung 7 (1200.123)
LUX-Lung 7 là một thử nghiệm lâm sàng pha IIb toàn cầu, ngẫu nhiên, nhãn mở đánh giá hiệu quả và an toàn của GIOTRIF ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ở phổi tiến triển tại chỗ hoặc di căn (giai đoạn IIIB hoặc IV) có đột biến EGFR với liệu pháp điều trị đầu tay. Bệnh nhân được tầm soát sự có mặt của đột biến EGFR hoạt hóa (Del 19 và/hoặc L858R) sử dụng bộ Kit TheraScreen EGFR RGO PCR, Qiagen Manchester Ltd. Bệnh nhân (N=319) được phân ngẫu nhiên (1:1) vào nhóm sử dụng GIOTRIF 40 mg x 1 lần/ngày, dùng đường uống (N=160) hoặc gefitinib 250 mg x 1 lần/ngày, dùng đường uống (N=159). Quá trình phân ngẫu nhiên được phân tầng dựa trên tình trạng đột biến EGFR (Del 19, L858R) và tình trạng di căn não (có, không).
Trong số những bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, 62% là nữ, trung vị tuổi là 63, 16% bệnh nhân có di căn não, chỉ số toàn trạng ECOG ban đầu là 0 (31%) hoặc 1 (69%). 57% là người châu Á và 43% không phải người châu Á. Bệnh nhân có mẫu khối u có đột biến EGFR được phân loại thành mất đoạn trên exon19 (58%) hoặc thay thế L858R trên exon 21 (42%).
Tiêu chí chính đồng thời bao gồm: PFS thông qua đánh giá độc lập, thời gian đến khi thất bại điều trị (TTF) và OS. Tiêu chí phụ bao gồm ORR và DCR. Nguy cơ tiến triển bệnh giảm rõ rệt ở nhóm sử dụng afatinib so với gefitinib (xem Bảng 2) và ORR là 70% ở nhóm sử dụng afatinib và 56% ở nhóm sử dụng gefitinib. Phân tích ban đầu OS sẽ được thực hiện sau khi ghi nhận một số lượng các biến cố xảy ra theo yêu cầu của protocol.
- xem Bảng 2.

Tỷ số nguy cơ PFS cho bệnh nhân có đột biến DEL 19 và L858R là 0,76 (KTC 95% [0,55;1,06]; p=0,1071) và 0,71 (KTC 95% [0,47;1,06]; p=0,0856) tương ứng với afatinib và gefitinib.
GIOTRIF sử dụng trên bệnh nhân có NSCLC tế bào vảy
LUX-Lung 8 (1200.125)
Hiệu quả và độ an toàn của GIOTRIF với vai trò là liệu pháp điều trị bước 2 NSCLC tế bào vảy tiến triển được đánh giá thông qua thử nghiệm lâm sàng pha III toàn cầu, ngẫu nhiên, nhãn mở LUX-Lung 8. Bệnh nhân đã điều trị bước một ít nhất 4 chu kỳ bằng phác đồ chứa dẫn chất platin sau đó được phân ngẫu nhiên 1:1 vào nhóm sử dụng GIOTRIF 40 mg hoặc erlotinib 150 mg cho tới khi bệnh tiến triển. Liều của GIOTRIF được tăng lên 50 mg sau chu kì đầu tiên (28 ngày) trong trường hợp không có hoặc có ít biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (không có tiêu chảy, ban mẩn trên da, viêm miệng và/hoặc các biến cố liên quan đến thuốc trên mức độ 1 theo thang phân loại CTCAE), tuân thủ liều dùng và không giảm liều trước đó. Quá trình phân ngẫu nhiên được phân tầng theo chủng tộc (người Đông Á và không phải người Đông Á). Tiêu chí chính là PFS (được phân tích khi có tối thiểu 372 biến cố được báo cáo thông qua đánh giá độc lập); OS là tiêu chí phụ quan trọng (được phân tích khi có 632 bệnh nhân tử vong đầu tiên). Các tiêu chí phụ còn lại bao gồm ORR, DCR, thay đổi kích thước khối u và HRQOL.
Trong số 795 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, đa số là nam giới (chiếm 83,8%), da trắng (chiếm 72,8%), đang hoặc đã từng hút thuốc (91,6%) với chỉ số toàn trạng ECOG ban đầu là 1 (chiếm 66,8%).
Điều trị bước hai với GIOTRIF đã cải thiện rõ rệt giá trị PFS và OS ở bệnh nhân có NSCLC tế bào vảy so với erlotinib. Trong phân tích PFS ban đầu, trung vị PFS là 2,43 tháng ở nhóm sử dụng GIOTRIF và 1,94 tháng ở nhóm sử dụng erlotinib (Tỷ số nguy cơ là 0,82, KTC 95% (0,676; 0,998), p=0,0427). Phân tích PFS cuối cùng bao gồm tất cả những bệnh nhân đã được phân nhóm ngẫu nhiên có xác nhận kết quả sớm (Bảng 3). Phân tích OS ban đầu cho thấy GIOTRIF làm giảm rõ rệt nguy cơ tử vong so với erlotinib (Tỷ số nguy cơ là 0,81, KTC 95% (0,69; 0,95), p=0,0077) với tỷ lệ bệnh nhân sử dụng GIOTRIF còn sống tại một số điểm mốc trong giai đoạn theo dõi như thời điểm 12 tháng và 18 tháng sau khi phân ngẫu nhiên cao hơn rõ rệt so với erlotinib.
Tỷ lệ đáp ứng khối u và ổn định bệnh ở nhóm dùng GIOTRIF cao hơn. Thời gian đáp ứng trung vị ở nhóm sử dụng GIOTRIF là 7,29 tháng và ở nhóm sử dụng erlotinib là 3,71 tháng.
- xem Bảng 3, Hình 2.

Các phân tích đầu ra dựa trên báo cáo từ bệnh nhân thông qua bộ câu hỏi QLQ-C30 và QLQ-LC13 cho thấy GIOTRIF cho phản hồi tốt hơn. Số bệnh nhân ở nhóm sử dụng GIOTRIF báo cáo có cải thiện sức khỏe tổng thể/chất lượng cuộc sống cao hơn rõ rệt so với nhóm sử dụng erlotinib (3,57% so với 28,3%, p=0,0406). Tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm sử dụng GIOTRIF có cải thiện tình trạng ho và khó thở cao hơn rõ rệt so với nhóm sử dụng erlotinib với tỷ lệ tương ứng là 43,4% so với 35,2%, p=0,0294 và 40,2% so với 39,2%, p=0,0605, trong khi không có sự khác biệt về tình trạng đau giữa hai nhóm (40,2% so với 39,2%, p=0,7752). Ngoài ra, GIOTRIF cũng làm chậm thời gian xuất hiện khó thở (tỷ số nguy cơ 0,79, p=0,0078). Điểm trung bình theo thời gian liên quan đến ho, khó thở và đau cũng như đánh giá các chức năng thể chất, vai trò, nhận thức và cảm xúc tốt hơn rõ rệt ở nhóm sử dụng GIOTRIF so với erlotinib.
Điện sinh lý tim
GIOTRIF với liều 50 mg mỗi ngày không gây kéo dài đáng kể khoảng QTcF sau khi dùng đơn liều hay đa liều ở những bệnh nhân với khối u đặc tái phát hoặc kháng trị. Không thấy bất lợi về mặt lâm sàng ảnh hưởng đến an toàn trên tim gợi ý GIOTRIF không có tác dụng liên quan đến khoảng QTcF.
Đặc tính dược động học
Hấp thu và phân phối
Sau khi uống GIOTRIF, nồng độ tối đa (C_max) của afatinib được quan sát thấy khoảng 2 đến 5 giờ sau khi dùng thuốc. Giá trị C_max và AUC_0-∞ trung bình tăng nhẹ hơn mức tỷ lệ trong khoảng liều GIOTRIF từ 20 mg đến 50 mg. Nồng độ theo thời gian toàn thân của afatinib giảm 50% (C_max) và 39% (AUC_0-∞), khi uống cùng với thức ăn giàu chất béo so với khi uống lúc đói. Dựa trên dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với các loại khối u khác nhau, đã thấy AUC_τ,s giảm trung bình 26% khi ăn trong vòng 3 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi dùng GIOTRIF. Do đó, không nên ăn trong vòng ít nhất 3 giờ trước và trong vòng ít nhất 1 giờ sau khi uống GIOTRIF (xem “Liều lượng và Cách dùng” và “Tương tác”). Sau khi dùng GIOTRIF, sinh khả dụng tương đối trung bình là 92% (tỷ số trung bình nhân hiệu chỉnh của AUC_0-∞) khi so sánh với dạng dung dịch uống.
In vitro afatinib gắn kết với protein trong huyết tương người khoảng 95%.
Chuyển hóa và thải trừ
Các phản ứng chuyển hóa bởi enzyme xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với afatinib in vivo. Sản phẩm gắn kết cộng hóa trị với protein là các chất chuyển hóa chính của afatinib.
Sau khi uống 15 mg afatinib dạng dung dịch, 85,4% liều dùng được tìm thấy trong phân và 4,3% trong nước tiểu. Hợp chất afatinib ban đầu chiếm 88% liều dùng được phát hiện. Thời gian bán thải cuối biểu kiến là 37 giờ. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của afatinib đạt được trong vòng 8 ngày sau khi dùng nhiều liều afatinib gây tích lũy AUC gấp 2,77 lần và C_max gấp 2,11 lần.
Phân tích dược động học quần thể ở nhóm dân số đặc biệt
Phân tích dược động học quần thể được tiến hành trên 927 bệnh nhân ung thư (764 với NSCLC) dùng GIOTRIF đơn trị liệu. Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu cho bất kỳ biến số nào được nghiên cứu dưới đây.
Tuổi
Không quan sát thấy ảnh hưởng đáng kể của tuổi tác (phạm vi 28-87 tuổi) đến dược động học của afatinib.
Thể trọng
Nồng độ trong huyết tương (AUC_τ,ss) tăng 26% ở bệnh nhân 42kg (2,5%) và giảm 2% ở bệnh nhân 95kg (97,5%) so với bệnh nhân 62kg (thể trọng trung bình của những bệnh nhân trong quần thể thử nghiệm nói chung).
Giới tính
Nồng độ trong huyết tương theo thời gian của bệnh nhân nữ cao hơn 15% (AUC_τ,ss, đã hiệu chỉnh thể trọng) so với bệnh nhân nam.
Chủng tộc
Không có sự khác biệt đáng kể mang ý nghĩa thống kê về dược động học giữa bệnh nhân châu Á và da trắng. Cũng không thấy sự khác biệt rõ ràng về dược động học đối với người Mỹ gốc thổ dân/Alaska bản xứ hoặc bệnh nhân da đen dựa trên dữ liệu hạn chế sẵn có ở những quần thể này (tương ứng 6 và 9 bệnh nhân trong số 927 bệnh nhân được đưa vào phân tích).
Suy thận
Dưới 5% liều đơn của afatinib được thải trừ qua thận. Nồng độ của afatinib ở những bệnh nhân suy thận được so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh sau khi dùng liều đơn 40 mg Giotrif. Đối tượng suy thận trung bình (n=8, eGFR 30-59mL/phút/1,73m², theo công thức điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận [MDRD]) có nồng độ là 101% (C_max) và 122% (AUC_0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Đối tượng suy thận nặng (n=8, eGFR 15-29mL/phút/1,73m², theo công thức MDRD) có nồng độ là 122% (C_max) và 150% (AUC_0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Dựa trên thử nghiệm lâm sàng này và dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau, không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89mL/phút/1,73m²), trung bình (eGFR 30-59mL/phút/1,73m²) hoặc nặng (eGFR 15-29mL/phút/1,73m²), nhưng cần theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (xem mục Liều lượng và Cách dùng). Chưa có nghiên cứu sử dụng Giotrif cho bệnh nhân có eGFR < 15mL/phút/1,73m² hoặc lọc máu.
Nồng độ theo thời gian của GIOTRIF tăng tương đối khi độ thanh thải creatinin (CrCL) thấp, ví dụ đối với bệnh nhân có CrCL 60 hoặc 30mL/phút thì nồng độ theo thời gian (AUC_τ,ss) của afatinib tăng tương ứng là 13% và 42%, và giảm 6% và 20% tương ứng với bệnh nhân CrCL 90 hoặc 120mL/phút khi so với CrCL 79mL/phút (CrCL trung vị trong nhóm quần thể bệnh nhân được phân tích).
Suy gan
Afatinib được thải trừ chủ yếu qua mật/phân. Những người suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) đạt được nồng độ thuốc tương tự như những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi uống liều duy nhất GIOTRIF 50 mg. Điều này phù hợp với dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau (xem “Phân tích dược động học quần thể trong dân số đặc biệt” dưới đây). Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem “Liều lượng và Cách dùng”). Chưa nghiên cứu dược động học của afatinib ở những người suy gan nặng (Child Pugh C) (xem “Cảnh báo”).
Bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình được xác định bởi xét nghiệm chức năng gan bất thường không tương quan đến bất kỳ thay đổi đáng kể nào đến nồng độ afatinib.
Đặc tính khác của bệnh nhân/ yếu tố nội tại
Các đặc tính khác của bệnh nhân/yếu tố nội tại được thấy ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ afatinib: điểm ECOG, nồng độ lactat dehydrogenase, nồng độ alkalin phospatase và protein toàn phần. Mức ảnh hưởng riêng biệt của các biến số này được cho là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Tiền sử hút thuốc, uống rượu, hoặc có di căn gan không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của afatinib.
Tương tác dược động học
Chất vận chuyển thuốc
Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với afatinib
Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh afatinib là cơ chất của P-gp và BCRP. Khi dùng một thuốc ức chế mạnh P-gp và BCRP là ritonavir (200 mg hai lần mỗi ngày trong ba ngày) một giờ trước khi dùng liều đơn 20 mg Giotrif, nồng độ afatinib tăng 48% (diện tích dưới đường cong (AUC_0-∞)) và 39% (nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max)). Mặt khác, khi dùng ritonavir đồng thời hoặc cách 6 giờ sau khi dùng 40 mg Giotrif, sinh khả dụng tương đối của afatinib lần lượt là 119% (AUC_0-∞), 104% (C_max) và 111% (AUC_0-∞), 105% (C_max). Vì vậy, khuyến cáo dùng những thuốc ức chế mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc ritonavir, cyclosporine A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, và amiodarone) so le với Giotrif, tốt nhất là dùng cách 6 giờ hoặc 12 giờ so với Giotrif.
Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với afatinib
Điều trị trước đó bằng rifampicin (600 mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày) là thuốc kích thích mạnh P-gp làm giảm nồng độ afatinib 34% (AUC_0-∞) và 22% (C_max) sau khi dùng liều duy nhất GIOTRIF 40 mg. Các thuốc cảm ứng mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ afatinib (xem mục "Cảnh báo'').
Ảnh hưởng của afatinib đối với cơ chất của P-gp
Dựa vào các dữ liệu in vitro, afatinib là chất ức chế P-gp trung bình, tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu lâm sàng, điều trị với Giotrif được xem như không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của P-gp.
Tương tác với BCRP
Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng afatinib là một cơ chất và một chất ức chế chất vận chuyển BCRP. Afatinib có thể làm tăng sinh khả dụng của các cơ chất BCRP dùng đường uống (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các chất rosuvastatin và sulfasalazine).
Hệ thống vận chuyển hấp thụ thuốc
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do ức chế chất vận chuyển OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 và OCT3 ít có khả năng xảy ra.
Các enzym chuyển hóa thuốc
Enzym cytochrome P450 (CYP)
Ảnh hưởng của các thuốc kích thích và ức chế enzym CYP đến afatinib
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do các thuốc kích thích hoặc ức chế enzym CYP do sử dụng kết hợp thuốc khó có khả năng xảy ra. Ở người, đã thấy các phản ứng chuyển hóa qua enzym xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với sự chuyển hóa afatinib. Khoảng 2% liều dùng afatinib được chuyển hóa bởi FMO3 và quá trình N-demethyl hóa phụ thuộc CYP3A4 thấp đến mức khó có thể định lượng được.
Ảnh hưởng của afatinib đến enzym CYP
Afatinib không phải là chất ức chế hoặc kích thích enzym CYP. Do đó, GIOTRIF thường không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của các thuốc phụ thuộc enzym CYP.
UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do ức chế UGT1A1 khó có khả năng xảy ra.

Độc tính

Uống liều duy nhất ở chuột cống và chuột nhắt cho thấy khả năng gây độc cấp tính của afatinib thấp. Những nghiên cứu khi uống liều lặp lại trong 26 tuần ở chuột cống hoặc 52 tuần ở lợn con, những tác dụng chủ yếu được xác định biểu hiện trên da (thay đổi da, teo biểu mô và viêm nang lông ở chuột cống), trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, ăn mòn bên trong dạ dày và teo biểu mô ở chuột cống và lợn con), trên thận (hoại tử nhú thận ở chuột). Tùy thuộc vào phát hiện, những thay đổi này xuất hiện tại nồng độ thấp hơn, trong phạm vi, hoặc cao hơn nồng độ điều trị lâm sàng. Ngoài ra, teo biểu mô do tác động dược lực học trong nhiều cơ quan đã quan sát thấy ở cả hai loài.
Ảnh hưởng đến khả năng sinh sản
Dựa trên cơ chế tác dụng, GIOTRIF có khả năng gây hại cho thai. Những nghiên cứu về sự phát triển phôi-thai được tiến hành với afatinib không cho thấy độc tính gây quái thai khi dùng liều cao đến nồng độ gây tử vong cho con mẹ. Những thay đổi được xác định liên quan đến thay đổi ở xương bao gồm cốt hóa không hoàn toàn/các phần không cốt hóa (chuột) và sảy thai tại liều gây độc cho con mẹ, giảm khối lượng thai cũng như các thay đổi chủ yếu ở nội tạng và da (thỏ). Tổng nồng độ toàn thân theo thời gian tương ứng (AUC) hoặc hơi cao hơn (2,2 lần ở chuột) hoặc thấp hơn (0,3 lần ở thỏ) khi so với nồng độ ở người.
Afatinib đánh dấu phóng xạ được dùng đường uống cho chuột vào ngày thứ 11 cho con bú đã được bài tiết vào sữa con mẹ. Nồng độ trung bình trong sữa tại thời điểm 1 và 6 giờ sau khi uống thuốc cao hơn khoảng 80 và 150 lần so với nồng độ trong huyết tương.
Một nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột đực và chuột cái sử dụng thuốc uống dùng đến liều tối đa dung nạp được không cho thấy tác động đáng kể trên khả năng sinh sản. Nồng độ toàn thân theo thời gian (AUC_0-24) đạt được ở chuột đực và chuột cái nằm trong phạm vi hoặc thấp hơn nồng độ ghi nhận ở bệnh nhân (tương ứng 1,3 lần và 0,51 lần).
Một nghiên cứu ở chuột với thuốc uống dùng đến liều tối đa dung nạp được không cho thấy tác động đáng kể trên phát triển trước và sau khi sinh. Tác động chỉ giới hạn ở tình trạng nhẹ cân khi sinh và chậm tăng cân ở chuột con mà không ảnh hưởng đáng kể đến việc đạt các mốc phát triển, trưởng thành về sinh dục, hoặc thể hiện khi đánh giá về hành vi. Nồng độ toàn thân theo thời gian cao nhất (AUC_0-24) có thể đạt được ở chuột cái thấp hơn ở bệnh nhân (0,23 lần).
Hiện tượng nhạy cảm với ánh sáng
Một khảo sát tính gây nhạy cảm với ánh sáng in vitro 3T3 với afatinib đã được tiến hành với kết luận là GIOTRIF có khả năng gây nhạy cảm với ánh sáng.
Khả năng gây ung thư
Chưa có nghiên cứu đánh giá khả năng gây ung thư với afatinib.
Đáp ứng kém với afatinib được ghi nhận ở duy nhất một dòng vi khuẩn thử nghiệm với nghiệm pháp gây đột biến ở vi khuẩn (Ames). Tuy nhiên, không phát hiện được khả năng gây đột biến hoặc độc gen trong một xét nghiệm in vitro đánh giá rối loạn nhiễm sắc thể ở các nồng độ không gây độc tế bào cũng như nghiệm pháp in vivo trên vi nhân ở tủy xương, nghiệm pháp in vivo Comet và khảo sát đột biến in vivo với thuốc uống trong 4 tuần ở Chuột Muta.

Chỉ định/Công dụng

GIOTRIF đơn trị liệu được chỉ định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cho bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase.
GIOTRIF được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), thuộc loại ung thư phổi tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đang hoặc đã được hóa trị liệu bằng các dẫn chất của platin.

Liều lượng & Cách dùng

Giotrif phải được khởi đầu điều trị và giám sát bởi bác sỹ có kinh nghiệm trong sử dụng thuốc điều trị ung thư.
Tình trạng đột biến EGFR phải được xác định trước khi khởi đầu điều trị bằng Giotrif.
Liều GIOTRIF khuyến cáo là 40 mg uống một lần mỗi ngày đối với điều trị bước một hoặc đối với những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR Tyrosine Kinase (bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR TKI).
Liều khuyến cáo cho bệnh nhân NSCLC tế bào vảy đã từng được điều trị bước một bằng phác đồ có chứa các dẫn chất của platin trước đó là 40 mg x 1 lần/ngày, dùng đường uống.
Không nên uống GIOTRIF cùng với thức ăn. Không nên ăn ít nhất 3 giờ trước hoặc ít nhất 1 giờ sau khi uống GIOTRIF (xem "Tương tác" và “Dược lý - Đặc tính dược động học”). Nên nuốt trọn viên thuốc với nước.
Nên điều trị bằng GIOTRIF liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không còn dung nạp được thuốc (xem Bảng 4).
Tăng liều
Có thể cân nhắc tăng đến liều tối đa là 50 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân dung nạp được liều khởi đầu 40 mg mỗi ngày (tức là không bị tiêu chảy, nổi ban, viêm miệng và các biến cố khác liên quan đến thuốc với mức độ >1 theo CTCAE) trong chu kỳ điều trị đầu tiên (xem định nghĩa chu kỳ điều trị trong phần Dược lý). Không nên tăng liều ở những bệnh nhân đã giảm liều trước đó.
Trong bất kỳ trường hợp nào, liều tối đa mỗi ngày là 50 mg.
Điều chỉnh liều do phản ứng bất lợi
Phản ứng bất lợi gây triệu chứng liên quan đến thuốc (như tiêu chảy nặng/kéo dài hoặc phản ứng ngoại ý biểu hiện trên da) có thể được xử trí tốt bằng cách tạm ngừng điều trị và giảm liều GIOTRIF như nêu trong Bảng 4 (xem “Tác dụng ngoại ý”, để biết thêm chi tiết về cách xử trí các biến cố ngoại ý đặc hiệu do thuốc xem “Cảnh báo”).
- xem Bảng 4.

Nên nghĩ đến bệnh phổi mô kẽ (ILD) nếu một bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp cấp tính hoặc xấu đi, trường hợp này nên tạm ngừng GIOTRIF trong khi chờ đánh giá. Nếu được chẩn đoán ILD thì nên ngừng GIOTRIF và tiến hành điều trị thích hợp (xem “Cảnh báo”).
Quên thuốc
Nếu quên một liều GIOTRIF thì nên uống trong ngày ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, bỏ qua liều bị quên nếu liều kế tiếp theo lịch trình sẽ uống trong vòng 8 giờ.
Bệnh nhân suy thận
Nồng độ afatinib được quan sát thấy tăng lên ở bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng (xem mục ''Dược lý - Đặc tính dược động học''). Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89mL/phút/1,73m²), trung bình (eGFR 30-59mL/phút/1,73m²) hoặc nặng (eGFR 15-29mL/phút/1,73m²). Theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (eGFR 15-29mL/phút/1,73m²) và điều chỉnh liều Giotrif nếu không dung nạp.
Không khuyến cáo điều trị Giotrif ở bệnh nhân có eGFR < 15mL/phút/1,73m² hoặc lọc máu.
Bệnh nhân suy gan
Nồng độ thuốc theo thời gian của afatinib không thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) (xem “Dược lý - Đặc tính dược động học”). Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Chưa nghiên cứu GIOTRIF ở những bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C). Không khuyến cáo dùng GIOTRIF cho nhóm bệnh nhân này.
Tuổi, chủng tộc, giới tính
Không cần điều chỉnh liều theo yếu tố tuổi, chủng tộc hoặc giới tính (xem “Dược lý - Đặc tính dược động học”).
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của GIOTRIF chưa được nghiên cứu trên trẻ em. Do đó, không khuyến cáo dùng GIOTRIF cho trẻ em hoặc thanh thiếu niên.
Sử dụng chất ức chế P-glycoprotein (P-gp)
Nếu cần phải sử dụng các thuốc ức chế P-gp, nên dùng so le với Giotrif, ví dụ dùng liều thuốc ức chế P-gp cách ra xa nhất có thể về thời gian so với liều Giotrif. Điều này có nghĩa là nên dùng thuốc ức chế P-gp cách 6 giờ (đối với thuốc ức chế P-gp dùng hai lần một ngày) hoặc 12 giờ (đối với thuốc ức chế P-gp dùng một lần một ngày) so với Giotrif (xem mục Tương tác).
Cách sử dụng khác
Nếu không thể uống nguyên viên thuốc thì có thể hòa viên GIOTRIF vào khoảng 100 mL nước uống không chứa carbonat. Không sử dụng dung dịch khác. Bỏ viên thuốc vào trong nước và không được nghiền, thỉnh thoảng khuấy trong 15 phút cho đến khi viên thuốc bị rã thành những hạt rất nhỏ và uống ngay. Nên tráng cốc bằng 100 mL nước và uống luôn sau đó. Có thể dùng dung dịch này qua ống thông dạ dày.

Cảnh báo

Đánh giá tình trạng đột biến EGFR
Khi đánh giá tình trạng đột biến EGFR ở một bệnh nhân, điều quan trọng là lựa chọn một phương pháp chính xác và đã được thẩm định kỹ để tránh kết quả âm tính giả hoặc dương tính giả.
Tiêu chảy
Tiêu chảy, kể cả tiêu chảy nặng, đã được báo cáo trong thời gian điều trị với GIOTRIF (xem ''Tác dụng ngoại ý”). Tiêu chảy có thể dẫn đến mất nước kèm hoặc không kèm suy thận, trong những trường hợp hiếm có thể dẫn đến tử vong. Tiêu chảy thường xuất hiện trong 2 tuần điều trị đầu tiên. Tiêu chảy mức độ 3 thường xuất hiện trong 6 tuần điều trị đầu tiên. Điều quan trọng là nên chủ động xử trí tiêu chảy bao gồm bù đủ nước kết hợp với thuốc chống tiêu chảy trong 6 tuần điều trị đầu tiên và nên bắt đầu ngay khi có những dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên. Nên sử dụng thuốc chống tiêu chảy (như loperamid) và nếu cần nên tăng liều đến liều khuyến cáo cao nhất đã được phê duyệt. Nên có sẵn các thuốc chống tiêu chảy để bệnh nhân có thể được điều trị khi có dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên và nên điều trị liên tục cho đến khi đã hết phân lỏng được 12 giờ. Bệnh nhân tiêu chảy nặng có thể cần tạm ngừng thuốc và giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị với GIOTRIF (xem “Liều lượng và Cách dùng”). Bệnh nhân mất nước có thể cần được truyền tĩnh mạch dịch và điện giải.
Biến cố ngoại ý trên da
Đã có báo cáo phát ban/mụn trứng cá ở những bệnh nhân điều trị với GIOTRIF (xem “Tác dụng ngoại ý”). Nói chung, ban biểu hiện dưới dạng ban đỏ nhẹ hoặc trung bình và ban dạng mụn trứng cá mà có thể xuất hiện hoặc nặng lên ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Những bệnh nhân tiếp xúc với ánh nắng mặt trời nên được khuyên sử dụng quần áo che kín, và/hoặc kem chống nắng. Can thiệp sớm các phản ứng trên da (như kem làm mềm da, kháng sinh) có thể tạo điều kiện giúp điều trị liên tục bằng GIOTRIF.
Những bệnh nhân có các phản ứng trên da kéo dài hoặc nghiêm trọng cũng có thể cần ngừng điều trị tạm thời, giảm liều (xem “Liều lượng và Cách dùng”), điều trị bổ sung, và khám bác sĩ chuyên khoa da liễu để điều trị các ảnh hưởng trên da. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc. Nên tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị với GIOTRIF nếu bệnh nhân có biểu hiện da bóng nước, phồng rộp hoặc tróc vảy nặng.
Bệnh nhân nữ, nhẹ cân và có sẵn suy thận
Đã quan sát thấy nồng độ theo thời gian của afatinib cao ở những bệnh nhân nữ, nhẹ cân và những bệnh nhân có sẵn suy thận (xem “Dược lý - Đặc tính dược động học”). Điều này có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố ngoại ý qua trung gian EGFR như tiêu chảy, phát ban/mụn trứng cá và viêm miệng. Nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ này.
Bệnh phổi mô kẽ (ILD)
Đã có báo cáo ILD hoặc biến cố giống ILD (như thâm nhiễm phổi, viêm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phế nang dị ứng), kể cả tử vong ở những bệnh nhân dùng GIOTRIF để điều trị NSCLC. Các biến cố giống ILD liên quan đến thuốc được báo cáo ở 0,7% trong số bệnh nhân được điều trị với Giotrif trong tất cả các nghiên cứu (bao gồm 0,5% bệnh nhân có biến cố giống ILD mức độ ≥3 theo CTCAE (xem “Tác dụng ngoại ý”). Chưa nghiên cứu ở những bệnh nhân có tiền sử ILD. Nên đánh giá cẩn thận tất cả những bệnh nhân có các triệu chứng ở phổi (khó thở, ho, sốt) biểu hiện cấp tính và/hoặc tiến triển xấu không rõ nguyên nhân để loại trừ ILD. Nên tạm ngừng điều trị GIOTRIF trong khi chờ đánh giá các triệu chứng. Nên ngừng điều trị vĩnh viễn bằng GIOTRIF nếu chẩn đoán là ILD và điều trị thích hợp khi cần (xem “Liều lượng và Cách dùng”).
Suy gan nặng
Suy gan, kể cả tử vong, đã được báo cáo trong thời gian điều trị bằng GIOTRIF với tỷ lệ dưới 1% bệnh nhân. Ở những bệnh nhân này, các yếu tố gây nhiễu bao gồm bệnh gan đã có từ trước và/hoặc các bệnh đi kèm cùng với sự tiến triển của khối u ác tính. Nên kiểm tra chức năng gan định kỳ cho những bệnh nhân đã bị bệnh gan từ trước. Có thể cần tạm ngừng GIOTRIF ở những bệnh nhân có chức năng gan xấu đi (xem “Liều lượng và Cách dùng”). Nên ngừng vĩnh viễn điều trị bằng GIOTRIF nếu bệnh nhân xuất hiện suy gan nghiêm trọng trong thời gian dùng thuốc.
Viêm giác mạc
Cần đi khám chuyên khoa mắt ngay nếu có các triệu chứng viêm mắt cấp tính hoặc tiến triển xấu, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, nhìn mờ, đau mắt và/hoặc đỏ mắt. Nếu được chẩn đoán viêm loét giác mạc thì nên tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị bằng GIOTRIF. Nếu chẩn đoán viêm giác mạc thì nên cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị. Nên thận trọng khi dùng GIOTRIF cho những bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc hoặc khô mắt nặng. Sử dụng kính áp tròng cũng là yếu tố nguy cơ của viêm giác mạc và loét (xem “Tác dụng ngoại ý”).
Chức năng thất trái
Rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến sự ức chế HER2. Dựa trên dữ liệu lâm sàng đã có, không có gợi ý cho thấy GIOTRIF gây tác dụng bất lợi trên sự co bóp tim. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu của GIOTRIF ở những bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF) bất thường hoặc có tiền sử bệnh tim nặng. Ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ về tim và những bệnh nhân bị bệnh có thể ảnh hưởng đến LVEF, nên cân nhắc theo dõi tim mạch, bao gồm đánh giá LVEF tại thời điểm bắt đầu và trong thời gian điều trị GIOTRIF. Nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu/triệu chứng liên quan đến tim trong thời gian điều trị thì nên theo dõi tim mạch bao gồm đánh giá LVEF. Ở những bệnh nhân có phân suất tống máu thấp hơn giới hạn dưới của mức bình thường theo quy định thì nên khám chuyên khoa tim mạch cũng như cân nhắc tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị bằng GIOTRIF.
Tương tác với thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp)
Sử dụng thuốc ức chế mạnh P-gp trước khi dùng GIOTRIF có thể gây tăng nồng độ theo thời gian của afatinib và do đó nên sử dụng thuốc thận trọng. Nếu cần dùng thuốc ức chế P-gp thì nên sử dụng cùng lúc hoặc sau GIOTRIF. Điều trị đồng thời với các thuốc cảm ứng mạnh P-gp có thể làm giảm nồng độ theo thời gian của afatinib (xem “Liều lượng và Cách dùng”, “Tương tác” và “Dược lý - Đặc tính dược động học”).
Lactose
GIOTRIF chứa lactose. Những bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, như thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose thì không nên dùng thuốc này.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có nghiên cứu về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá Liều

Triệu chứng
Trong các nghiên cứu lâm sàng Pha I, liều GIOTRIF cao nhất được nghiên cứu trên số lượng giới hạn bệnh nhân là 160 mg một lần mỗi ngày trong 3 ngày và 100 mg một lần mỗi ngày trong 2 tuần. Các phản ứng bất lợi quan sát thấy khi dùng những liều này chủ yếu là biến cố trên da (phát ban/mụn trứng cá) và trên đường tiêu hóa (đặc biệt là tiêu chảy). Quá liều ở 2 thanh niên khỏe mạnh khi mỗi người uống 360 mg GIOTRIF (là một phần của hỗn hợp thuốc uống vào) gây ra các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc: buồn nôn, nôn, suy nhược, chóng mặt, đau đầu, đau bụng và tăng amylase (<1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường). Hai người đều hồi phục khỏi các biến cố ngoại ý.
Điều trị
Không có thuốc giải đặc hiệu khi quá liều GIOTRIF. Trong trường hợp nghi quá liều thì nên ngừng dùng GIOTRIF và điều trị nâng đỡ. Nếu có chỉ định thì có thể loại bỏ afatinib chưa hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng GIOTRIF cho những bệnh nhân quá mẫn với afatinib hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Thai kỳ
Những nghiên cứu phi lâm sàng với afatinib cho thấy không có dấu hiệu quái thai khi dùng đến liều gây tử vong con mẹ. Những thay đổi bất lợi chỉ xuất hiện ở liều gây độc rõ ràng (xem “Độc tính”). Chưa có nghiên cứu ở phụ nữ mang thai dùng GIOTRIF. Vì thế nguy cơ tiềm tàng trên người chưa rõ. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên được khuyên tránh có thai trong thời gian điều trị bằng GIOTRIF. Nên sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong thời gian dùng thuốc và ít nhất 2 tuần sau khi dùng liều thuốc cuối cùng. Nếu GIOTRIF được sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc nếu bệnh nhân mang thai trong thời gian dùng GIOTRIF thì nên thông báo cho bệnh nhân những nguy hiểm tiềm tàng cho thai.
Cho con bú
Dựa trên dữ liệu phi lâm sàng (xem “Độc tính”), có khả năng afatinib được bài xuất vào sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Nên khuyên người mẹ không cho con bú khi đang dùng GIOTRIF.
Khả năng sinh sản
Không có nghiên cứu của GIOTRIF về khả năng sinh sản ở người. Dữ liệu độc tính phi lâm sàng thu được đã chứng minh ảnh hưởng đến cơ quan sinh sản khi dùng liều cao (xem “Độc tính”). Do đó không thể loại trừ tác dụng ngoại ý trên khả năng sinh sản ở người khi điều trị bằng GIOTRIF.

Tương tác

Các tương tác với hệ thống vận chuyển thuốc
Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với afatinib
Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh afatinib là cơ chất của P-gp và BCRP. Khi dùng một thuốc ức chế mạnh P-gp và BCRP là ritonavir (200 mg hai lần mỗi ngày trong ba ngày) một giờ trước khi dùng liều đơn 20 mg Giotrif, nồng độ afatinib tăng 48% [diện tích dưới đường cong (AUC_0-∞)] và 39% [nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max)]. Mặt khác, khi dùng ritonavir đồng thời hoặc cách 6 giờ sau khi dùng 40 mg Giotrif, sinh khả dụng tương đối của afatinib lần lượt là 119% (AUC_0-∞), 104% (C_max) và 111% (AUC_0-∞), 105% (C_max). Vì vậy, khuyến cáo dùng những thuốc ức chế mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc ritonavir, cyclosporine A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, và amiodarone) so le với Giotrif, tốt nhất là dùng cách 6 giờ hoặc 12 giờ so với Giotrif (xem mục Liều lượng và Cách dùng).
Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với afatinib
Điều trị trước đó bằng rifampicin (600 mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày) là thuốc kích thích mạnh P-gp làm giảm nồng độ afatinib 34% (AUC_0-∞) và 22% (C_max) sau khi dùng liều duy nhất GIOTRIF 40 mg. Các thuốc cảm ứng mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ afatinib (xem mục ''Cảnh báo'').
Ảnh hưởng của afatinib đối với cơ chất của P-gp
Dựa vào các dữ liệu in vitro, afatinib là chất ức chế P-gp trung bình, Tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu lâm sàng, điều trị với Giotrif được xem như không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của P-gp.
Tương tác với BCRP
Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng afatinib là một cơ chất và một chất ức chế chất vận chuyển BCRP. Afatinib có thể làm tăng sinh khả dụng của các cơ chất BCRP dùng đường uống (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các chất rosuvastatin và sulfasalazine).
Ảnh hưởng của thức ăn đến afatinib
Uống GIOTRIF cùng với bữa ăn giàu chất béo làm giảm đáng kể nồng độ theo thời gian của afatinib, cụ thể C_max giảm khoảng 50% và AUC_0-∞ giảm khoảng 39%. Do đó không nên dùng GIOTRIF cùng với thức ăn (xem “Liều lượng và Cách dùng” và “Dược lý - Đặc tính dược động học”).

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt đặc tính an toàn
Các loại tác dụng không mong muốn (ADR) nói chung liên quan đến phương thức ức chế EGFR trong hoạt động của afanitib. Tất cả các tác dụng không mong muốn được tổng hợp trong Bảng 5. Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là tiêu chảy và các biến cố ngoại ý trên da (xem mục ''Cảnh báo'') và viêm miệng, viêm quanh móng (xem thêm Bảng 6).
Nói chung, giảm liều dẫn đến giảm tần suất của các phản ứng phụ hay gặp (xem mục ''Liều lượng và Cách dùng'').
Ở bệnh nhân điều trị với Giotrif 40 mg một lần một ngày, giảm liều do các tác dụng không mong muốn xảy ra ở 57% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 3. Dừng thuốc do các tác dụng không mong muốn tiêu chảy và phát ban/nổi mụn là 1,3% và 0% trong thử nghiệm LUX-Lung 3.
Phản ứng giống như bệnh phổi mô kẽ được báo cáo ở 0,7% bệnh nhân điều trị với afatinib. Đã có báo cáo trường hợp da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy, kể cả trường hợp hiếm gợi ý hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc mặc dù những trường hợp này có thể do nguyên nhân khác (xem mục ''Cảnh báo'').
Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn
Bảng 5 tổng hợp tần suất của các tác dụng không mong muốn từ các thử nghiệm NSCLC và từ kinh nghiệm sử dụng sau khi thuốc Giotrif lưu hành với liều 40 mg hoặc 50 mg đơn trị liệu. Những thuật ngữ sau được dùng để phân loại tác dụng không mong muốn bởi tần suất: rất phổ biến (≥1/10); phổ biến (≥1/100 đến <1/10); không phổ biến (≥1/1000 đến <1/100); hiếm gặp (≥1/10000 đến <1/1000); rất hiếm gặp (<1/10000). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.
- xem Bảng 5.

Mô tả những tác dụng không mong muốn chọn lọc
Những tác dụng không mong muốn tần suất rất phổ biến khi điều trị với Giotrif xảy ra ở ít nhất 10% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 3 được tổng hợp theo mức tiêu chí độc tính - viện ung thư quốc gia (NCI-CTC) trong Bảng 6.
- xem Bảng 6.

Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan
Những bất thường trong xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng ALT và AST) được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Giotrif 40 mg. Sự tăng lên này phần lớn là thoáng qua và không dẫn tới việc phải dừng thuốc. Tăng ALT mức 2 (>2,5 đến 5,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 8% bệnh nhân điều trị với thuốc này. Tăng ALT mức 3 (>5,0 đến 20,0 lần giới hạn trên bình thường) xảy ra ở dưới 4% bệnh nhân điều trị với Giotrif (xem mục ''Cảnh báo'').
Trong thử nghiệm then chốt LUX-lung 8 (1200.125), tất cả 392 bệnh nhân có NSCLC tế bào vảy được điều trị bằng GIOTRIF với liều khởi đầu 40 mg x 1 lần/ngày và 395 bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib 150 mg x 1 lần/ngày. Sau chu kỳ điều trị đầu tiên (28 ngày), liều của GIOTRIF được tăng lên 50 mg ở 39 (10%) bệnh nhân. Tỷ lệ ghi nhận ADR ở bệnh nhân được điều trị bằng GIOTRIF và erlotinib lần lượt tương ứng là 93% và 81%. Tỷ lệ ghi nhận biến cố tiêu chảy ở nhóm bệnh nhân dùng GIOTRIF cao hơn so với erlotinib (70% và 33%), trong khi tỷ lệ ghi nhận nổi ban mẩn/mụn trên da tương tự ở cả hai nhóm (67% và 67%). 27% số bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng GIOTRIF được giảm liều thuốc. 11% số bệnh nhân ở nhóm GIOTRIF và 5% ở nhóm erlotinib phải ngừng thuốc do ADR.
Tính an toàn của GIOTRIF đơn trị liệu trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy sử dụng liều khởi đầu 40 mg được đánh giá trong thử nghiệm LUX-Lung 8. ADR thường gặp nhất có liên quan đến tác dụng ức chế EGFR của GIOTRIF và tương tự với kết quả của thử nghiệm LUX-Lung 3 và LUX-Lung 1 tiến hành trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ở phổi. Phần lớn bệnh nhân gặp ADR (65%) ở mức độ 1 và 2. ADR tiêu chảy mức độ 3/4 theo thang CTCAE được ghi nhận trên 9,9% / 0,5% bệnh nhân. Tỷ lệ ghi nhận ADR nổi ban mẩn do thuốc mức độ 3 theo thang CTCAE là 5,9%. ADR gây ra ngừng thuốc ở 11% bệnh nhân.
Dừng điều trị do tác dụng không mong muốn tiêu chảy và phát ban/mụn trứng cá không kể mức độ nghiêm trọng xảy ra ở 3,8% và 2,0% bệnh nhân.

Bảo quản

Bảo quản không quá 30°C.
Bảo quản trong bao bì gốc để tránh ẩm và ánh sáng.

Phân loại ATC

L01XE13 - afatinib

Trình bày/Đóng gói

Viên nén bao phim: hộp 4 vỉ x 7 viên.