Tarceva

Nhà sản xuất

Roche

Thành phần

Mỗi viên: Erlotinib hydrochlorid tương đương erlotinib 100mg, 150mg.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng
Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.
Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (Tarceva được dùng đơn chất):
Điều trị bước một cho bệnh nhân có EGFR đột biến hoạt hóa: Hiệu quả và an toàn của TARCEVA dùng điều trị bước một cho bệnh nhân NSCLC có EGFR đột biến hoạt hóa đã được chứng minh trong một thử nghiệm giai đoạn III ngẫu nhiên nhãn mở (ML20650 EURTAC). Nghiên cứu này được tiến hành trên các bệnh nhân da trắng NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn (giai đoạn IIIB và IV) chưa được điều trị hóa trị hoặc các liệu pháp chống khối u hệ thống trước đó và có biểu hiện đột biến EGFR phần tyrosin kinase (đột biến điểm theo kiểu mất đoạn đoạn tại exon 19 hoặc thay thế tại exon 21. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1:1 uống Tarceva 150mg hoặc hóa trị 2 thuốc có platinum. Mục tiêu chính của nghiên cứu là sống thêm bệnh không tiến triển (PFS), phân tích tạm thời trước thử nghiệm đã được tiến hành (n=153, tỷ số nguy cơ (HR)=0,42, KTC 95%, 0,27 đến 0,64; p<0,0001 cho nhóm Tarceva (n=77) so với nhóm hóa trị (n=76)). Kết quả cho thấy giảm 58% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong. Ghi nhận nhóm Tarceva so với nhóm hóa trị, trung vị PFS tương ứng là 9,4 và 5,2 tháng, tỷ lệ đáp ứng (ORR) là 54,5% và 10,5%. Kết quả PFS đã được xác nhận bởi một kiểm tra độc lập với trung vị PFS là 10,4 tháng cho nhóm Tarceva so với 5,4 tháng của nhóm hóa trị (HR=0,47, KTC 95%, 0,27 đến 0,78; p=0,003). Dữ liệu thời gian sống chung là chưa đầy đủ khi tiến hành phân tích tạm thời (HR=0,80, KTC 95%, 0,47 đến 1,37, p=0,4170).
Trong một phân tích cập nhật khi 62% số bệnh nhân đã có dữ liệu về OS, tỷ suất nguy cơ tử vong là 0,93 (95% CI, 0,64 đến 1,36, p=0,7149). Một tỷ lệ lớn bệnh nhân chuyển nhóm điều trị đã được quan sát thấy, có 82% số bệnh nhân trong nhóm sử dụng hóa trị đã dùng một chất ức chế men EGFR tyrosine kinase và chỉ trừ 2 bệnh nhân là sau đó không sử dụng Tarceva. Trong phân tích cập nhật, kết quả về PFS vẫn nhất quán với kết quả của phân tích gian kỳ. Trung vị PFS được nghiên cứu viên lượng giá lần lượt là 10,4 và 5,1 tháng cho nhóm dùng Tarceva và hóa trị (HR=0,34, 95% CI, 0,23 đến 0,49, p<0,0001).
Thông tin thêm từ các dữ liệu đã được công bố: Một nghiên cứu tiền cứu tiến hành trên 113 bệnh nhân NSCLC tiến triển có đột biến EGFR phần TK được điều trị bước một với Tarceva, cho thấy trung vị PFS là 14 tháng (KTC 95%, 9,7 đến 18,3 tháng) và sống chung là 28,0 tháng (KTC 95%, 22,7 đến 33 tháng).
Một phân tích gộp của các dữ liệu đã công bố từ bệnh nhân NSCLC cho thấy rằng các bệnh nhân có khối u có các đột biến hoạt hóa EGFR và điều trị bước một với Tarceva (n=70, 12,5 tháng, KTC 95%, 10,6-16,0) đã có trung vị PFS dài hơn so với những người tiếp nhận hóa trị (n=359, 6,0 tháng, KTC 95%, 5,4-6,7).
Điều trị duy trì sau bước một: Hiệu quả và an toàn của TARCEVA dùng điều trị duy trì NSCLC đã được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi có so sánh với giả dược (BO18192). Nghiên cứu này được tiến hành ở 889 bệnh nhân với NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn, những bệnh nhân này không bị tiến triển trong khi điều trị 4 chu kỳ hóa trị 2 thuốc có platinum. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1:1 uống Tarceva 150mg hoặc giả dược mỗi ngày một lần. Mục tiêu chính của nghiên cứu là sống thêm bệnh không tiến triển trong tất cả các bệnh nhân và những bệnh nhân có bướu dương tính với xét nghiệm hóa mô miễn dịch EGFR. Các đặc điểm dân số và bệnh lý ban đầu được cân bằng giữa hai nhánh điều trị.
Trong nghiên cứu BO18192 (SATURN) này, toàn bộ dân số nghiên cứu cho thấy là có lợi ích về kết cuộc chính là thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) (HR=0,71; p<0,0001) và kết cuộc phụ là thời gian sống toàn bộ (HR=0,81; p=0,0088). Tuy nhiên, lợi ích lớn nhất được quan sát thấy trong một phân tích thăm dò xác định trước ở bệnh nhân có đột biến hoạt hóa EGFR (n=49) là lợi ích đáng kể về PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04-0,25; p<0,0001) và về thời gian sống còn toàn bộ (HR=0,83, 95% CI, 0,34-2,02). 67% bệnh nhân dùng giả dược trong phân nhóm có đột biến EGFR hoạt hóa được điều trị bước hai hoặc các bước tiếp theo với EGFR-TKIs. Ở những bệnh nhân có EGFR bình thường (n=388), các chỉ số nguy cơ của PFS là 0,78 (95% CI, 0,63-0,96; p=0,0185) và của sống còn toàn bộ là 0,77 (95% CI, 0,61-0,97; p=0,0243).
Nghiên cứu BO25460 (IUNO) được tiến hành ở 643 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có khối u không chứa một đột biến EGFR hoạt hóa (xóa đoạn exon 19 hoặc đột biến exon 21 L858R) và bệnh không tiến triển sau 4 chu kỳ hóa trị có sử dụng dẫn chất có chứa platinum.
Mục tiêu của nghiên cứu này là so sánh sống còn toàn bộ của điều trị duy trì bước một với erlotinib so với erlotinib được dùng tại thời điểm bệnh tiến triển. Nghiên cứu không đáp ứng tiêu chí chính của nó. Sống còn toàn bộ của Tarceva trong điều trị duy trì bước một đã không vượt trội so với Tarceva trong điều trị bước hai ở các bệnh nhân có các khối u không chứa một đột biến EGFR hoạt hóa (HR=1,02, 95% CI, 0,85 đến 1,22, p=0,82). Các tiêu chí phụ của PFS đã cho thấy không có sự khác biệt giữa Tarceva và giả dược trong điều trị duy trì (HR=0,94, 95% CI, 0,80 đến 1,11; p=0,48).
Dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu BO25460 (IUNO), sử dụng Tarceva không được khuyến cáo cho điều trị duy trì bước một ở bệnh nhân không có đột biến hoạt hóa EGFR.
Điều trị bước 2/bước 3: Tính hiệu quả và an toàn của Tarceva được chứng minh trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên (BR.21). Nghiên cứu này được tiến hành ở 17 nước, ở 731 bệnh nhân bị NSCLC di căn hoặc tiến triển tại chỗ sau khi thất bại ít nhất một chế độ điều trị bằng hoá trị liệu. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 dùng Tarceva 150mg hoặc uống giả dược ngày một lần. Số liệu nghiên cứu bao gồm sống thêm toàn bộ, thời gian đến khi các triệu chứng có liên quan đến ung thư phổi xấu đi (ho, khó thở và đau), tỉ lệ đáp ứng, thời gian đáp ứng, sống thêm bệnh không tiến triển, và độ an toàn. Kết cuộc chính là sống thêm.
Do tỉ lệ chọn ngẫu nhiên là 2:1, 488 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng Tarceva và 243 bệnh nhân dùng giả dược. Các bệnh nhân không được chọn dựa trên tình trạng HER/EGFR, giới tính, chủng tộc, tiền sử hút thuốc và phân loại mô học.
Các đặc điểm dân số được cân bằng giữa hai nhóm điều trị. Khoảng 2 phần 3 số bệnh nhân là nam và khoảng một phần ba có điểm về tình trạng hoạt động cơ thể (PS) ban đầu theo ECOG là 2 và 9% có ECOG ban đầu là 3 chiếm 93% và 92% số bệnh nhân trong nhóm Tarceva và nhóm giả dược, theo thứ tự, đã được điều trị có chứa platinum trước đó và lần lượt 36% và 37% số bệnh nhân được điều trị bằng taxane trước đó. 50% số bệnh nhân chỉ được điều trị bằng một phác đồ hóa trị trước đó.
Tỉ lệ sống thêm được đánh giá ở dân số theo chủ định điều trị. Sống thêm toàn bộ trung vị được cải thiện 42,5% và là 6,7 tháng ở nhóm dùng Tarceva (KTC 95%, 5,5-7,8 tháng) so với 4,7 tháng ở nhóm dùng giả dược (KTC 95%, 4,1 đến 6,3 tháng). Phân tính chính về sống thêm được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng như đã được báo cáo tại thời điểm chọn ngẫu nhiên (PS theo ECOG, đáp ứng tốt nhất với chế độ điều trị trước đó, số phác đồ điều trị trước đó, đã dùng platinum trước đó) và tình trạng HER1/EGFR. Trong phân tích chính này, tỉ số nguy hại hiệu chỉnh liên quan tử vong trong nhóm dùng Tarceva so với nhóm dùng giả dược là 0,73 (KTC 95%, 0,60 đến 0,87) (p=0,001). Tỉ lệ bệnh nhân còn sống tại thời điểm 12 tháng lần lượt là 31,2% và 21,5%.
Lợi ích về sống thêm khi dùng Tarceva được ghi nhận ở hầu hết các phân nhóm bệnh nhân. Nhiều phân nhóm bệnh nhân xác định bởi các giá trị của các yếu tố phân tầng tại thời điểm chọn ngẫu nhiên và lúc bắt đầu, tình trạng HER1/EGFR, dùng taxane trước đó, tiền sử hút thuốc, giới tính, tuổi tác, mô học, sụt cân trước đó, thời gian giữa lần chẩn đoán đầu tiên và chọn ngẫu nhiên, và vị trí địa lý được đánh giá trong những phân tích đơn biến thăm dò để đánh giá mức độ tin cậy của kết quả sống thêm toàn bộ. Hầu hết giá trị tỉ số nguy hại (HR) ở nhóm điều trị bằng Tarceva so với nhóm dùng giả dược dưới 1,0, gợi ý cho thấy lợi ích sống thêm từ Tarceva nhất quán ở các phân nhóm. Đáng lưu ý là lợi ích sống thêm của Tarceva giống nhau ở những bệnh nhân có ECOG PS lúc ban đầu là 2-3 (HR=0,77) hoặc PS là 0-1 (HR=0,73) và bệnh nhân đã được điều trị một phác đồ hoá trị trước đó (HR=0,76) hoặc hai hoặc nhiều phác đồ (HR=0,76).
Lợi ích sống thêm của Tarceva cũng được quan sát ở những bệnh nhân không có đáp ứng khối u một cách khách quan (theo tiêu chí RECIST). Điều này rõ ràng khi tỉ số nguy hại liên quan tử vong là 0,82 trong số những bệnh nhân những người có đáp ứng tốt nhất là bệnh ổn định và là 0,85 ở những người bị bệnh tiến triển.
Bảng 1 tóm tắt kết quả nghiên cứu, bao gồm sống thêm, thời gian đến khi các triệu chứng liên quan đến ung thư phổi xấu đi, và sống thêm bệnh không tiến triển (PFS).

Sự xấu đi của các triệu chứng được xác định bằng cách sử dụng câu hỏi về chất lượng cuộc sống EORTC QLQ-C30 và QLQ-LC13. Điểm số ban đầu của các triệu chứng ho, khó thở và đau tương tự trong hai nhóm điều trị. Tarceva đem lại lợi ích giảm triệu chứng bằng cách kéo dài một cách đáng kể thời gian đến khi diễn tiến xấu các triệu chứng như ho (HR=0,75), khó thở (HR=0,72) và đau (HR=0,77), so với giả dược. Các lợi ích trên triệu chứng này không do việc tăng sử dụng xạ trị tạm bợ hoặc thuốc dùng đồng thời trong nhóm dùng Tarceva.
Trung vị thời gian sống mà bệnh không tiến triển là 9,7 tuần ở nhóm dùng Tarceva (khoảng tin cậy 95%, 8,4-12,4 tuần) so với 8 tuần ở nhóm dùng giả dược (khoảng tin cậy 95%, 7,9 đến 8,1 tuần). Tỉ số nguy hại đối với tiến triển của bệnh, đã được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng và tình trạng HER1/EGFR, là 0,61 (khoảng tin cậy 95%, 0,51 đến 0,73) (p<0,001). Tỉ lệ sống thêm mà bệnh không tiến triển ở thời điểm 6 tháng tuần tự là 24,7% và 9,3% cho nhóm dùng Tarceva và nhóm chứng.
Tỉ lệ đáp ứng khách quan theo RECIST trong nhóm dùng Tarceva là 8,9% (khoảng tin cậy 95%, 6,4 đến 12%). Thời gian đáp ứng trung vị là 34,3 tuần, trong khoảng từ 9,7 đến 57,6+ tuần. Hai trường hợp đáp ứng (khoảng tin cậy 95%, 0,9%, 0,1 đến 3,4) được báo cáo trong nhóm dùng giả dược. Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định lần lượt là 44% và 27,5% cho nhóm dùng Tarceva và nhóm dùng giả dược (p=0,004).
Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên pha III (MO22162, CURRENTS) so sánh hai liều Tarceva (300mg so với 150mg) ở những người đang hút thuốc (trung bình 38 gói/năm) bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn đang điều trị bước hai sau khi điều trị hóa trị thất bại, liều 300mg Tarceva được chứng minh không có lợi ích về thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) hơn liều khuyến cáo (tương ứng 7,00 tuần so với 6,86 tuần). Các bệnh nhân trong nghiên cứu này không được tuyển chọn dựa trên tình trạng đột biến EGFR.
Ung thư tụy (Tarceva được dùng đồng thời với gemcitabin): Hiệu quả và độ an toàn của Tarceva khi phối hợp với gemcitabin như điều trị bước một được đánh giá qua một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên ở 569 bệnh nhân bị ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không phẫu thuật được hoặc di căn. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1:1 để được dùng Tarceva (100mg hoặc 150mg) hoặc giả dược ngày một lần dùng liên tục phối hợp với gemcitabin TM (1000mg/m², liệu trình 1 - ngày thứ 1, 8, 15, 22, 29, 36 và 43 của liệu trình 8 tuần; liệu trình 2 và các liệu trình tiếp theo - ngày thứ 1, 8 và 15 của liệu trình 4 tuần (về liều và lịch trình điều trị đã được phê chuẩn cho ung thư tụy, xem Tóm tắt đặc tính thuốc của gemcitabin). Tarceva hoặc giả dược được uống ngày một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được. Các kết cuộc nghiên cứu bao gồm sống thêm toàn bộ, tỉ lệ đáp ứng và tỉ lệ sống bệnh không tiến triển. Thời gian đáp ứng cũng được đánh giá. Kết cuộc chính là sống thêm. Tổng số 285 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng gemcitabin kết hợp với Tarceva (261 bệnh nhân trong nhóm dùng 100mg và 24 bệnh nhân trong nhóm dùng 150mg) và 284 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng gemcitabin kết hợp với giả dược (260 bệnh nhân trong nhóm dùng 100mg và 24 bệnh nhân trong nhóm dùng 150mg). Khó có thể rút ra kết luận gì từ một nhóm quá nhỏ dùng 150mg.
Đặc tính dân số ban đầu và đặc điểm bệnh của bệnh nhân là tương đương giữa hai nhóm điều trị, 100mg Tarceva phối hợp với gemcitabin hoặc giả dược phối hợp với gemcitabin, trừ tỉ lệ bệnh nhân nữ hơi nhiều hơn trong nhóm Tarceva (51%) so với nhóm giả dược (44%). Trung vị thời gian từ lúc chẩn đoán ban đầu tới khi chọn ngẫu nhiên là khoảng 1 tháng. Khoảng một nửa số bệnh nhân có điểm hoạt động cơ thể (PS) ban đầu theo tiêu chí ECOG là 1 và 17% có điểm ECOG ban đầu là 2. Phần lớn bệnh nhân có biểu hiện ung thư tụy di căn ngay từ đầu khi vào nghiên cứu (77% trong nhóm dùng Tarceva, 76% trong nhóm dùng giả dược).
Sống thêm được đánh giá trong nhóm bệnh nhân theo chủ định điều trị ban đầu dựa trên số liệu theo dõi sống còn bao gồm 551 ca tử vong. Kết quả được trình bày cho nhóm dùng 100mg (504 ca tử vong). Tỉ số nguy hại về tử vong được điều chỉnh trong nhóm Tarceva so với nhóm giả dược là 0,82% (KTC 95%, 0,69 đến 0,98) (p=0,028). Tỉ lệ bệnh nhân sống 12 tháng là 23,8% trong nhóm dùng Tarceva so với 19,4% trong nhóm dùng giả dược. Trung vị thời gian sống thêm là 6,4 tháng trong nhóm Tarceva so với 6 tháng trong nhóm dùng giả dược.
Bảng 2 tóm tắt kết quả của nghiên cứu.

Trung vị thời gian sống mà bệnh không tiến triển là 3,81 tháng (16,5 tuần) trong nhóm dùng Tarceva (khoảng tin cậy 95%, 3,58 đến 4,93 tháng) so với 3,55 tháng (15,2 tuần) trong nhóm dùng giả dược (khoảng tin cậy 95%, 3,29 đến 3,75 tháng) (p=0,006).
Trung vị thời gian đáp ứng là 23,9 tuần, trong khoảng 3,71 đến 56+ tuần. Tỉ lệ đáp ứng khách quan (đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần) là 8,6% ở nhóm Tarceva và 7,9% ở nhóm chứng. Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định lần lượt là 59% và 49,4% cho nhóm Tarceva và nhóm chứng (p=0,036).

Dược động học

Nồng độ trong máu: Sau liều uống 150mg Tarceva, ở trạng thái ổn định, trung vị thời gian đến khi đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 4 giờ với trung vị nồng độ đỉnh huyết tương đạt được là 1995ng/mL. Ở thời điểm 24 giờ trước khi dùng liều kế tiếp, trung vị nồng độ tối thiểu huyết tương là 1238ng/mL. Trung vị AUC đạt được trong suốt quãng thời gian giữa các liều ở trạng thái ổn định là 41300mcg*giờ/mL.
Hấp thu: Erlotinib uống được hấp thu tốt và có giai đoạn hấp thu kéo dài, với nồng độ đỉnh huyết tương trung bình đạt được sau khi uống 4 giờ. Một nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh bình thường cho thấy độ sinh khả dụng ước tính khoảng 59%. Nồng độ sau khi uống có thể tăng bởi thức ăn.
Sau khi hấp thu, erlotinib gắn kết cao trong máu, khoảng 95% gắn với các thành phần máu, chủ yếu với protein huyết tương (ví dụ albumin và acid alpha-1 glycoprotein [AAG]), với khoảng 5% ở dạng tự do.
Phân bố: Erlotinib có thể tích phân bố trung bình là 232L và phân bố vào trong mô khối u người. Trong một nghiên cứu 4 bệnh nhân (3 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) và một bệnh nhân bị ung thư thanh quản) uống Tarceva liều hàng ngày là 150mg, mẫu bệnh phẩm u có từ phẫu thuật cắt bỏ vào ngày điều trị thứ 9 cho thấy nồng độ erlotinib ở khối u đạt trung bình 1,185ng/g mô. Giá trị này tương ứng với giá trị trung bình nói chung của 63% các nồng độ đỉnh huyết tương ghi nhận ở trạng thái ổn định. Các chất chuyển hóa có hoạt tính chính hiện diện trong khối u tại nồng độ trung bình là 160ng/g mô, tương ứng với giá trị trung bình chung của 113% các nồng độ đỉnh huyết tương ở trạng thái ổn định. Các nghiên cứu phân bố ở mô sử dụng cách chụp đồng vị phóng xạ toàn thân sau khi uống erlotinib đánh dấu bằng ¹⁴C ở chuột trũi không có tuyến ức có sự cấy u khác loài HN5 cho thấy sự phân bố ở mô rộng và nhanh với nồng độ tối đa của thuốc đã được đánh dấu phóng xạ (khoảng 73% nồng độ trong huyết tương) quan sát được sau 1 giờ.
Chuyển hóa: Erlotinib được chuyển hóa tại gan bởi các men cytochrome P450 tại gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột, CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa erlotinib. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra khoảng 80-95% erlotinib chuyển hóa bởi men CYP3A4. Có ba con đường chuyển hóa chính được xác định: 1) sự khử O-methyl của từng chuỗi bên hoặc cả hai, sau đó được oxy hoá thành acid carboxylic; 2) oxy hoá một nửa acetylene sau đó thủy phân thành acid aryl carboxylic; và 3) sự hydroxyl hoá vòng thơm của gốc phenyl-acetylene. Những chất chuyển hóa chính của erlotinib tạo bởi sự khử O-methyl của từng chuỗi bên có hiệu lực tương đương với erlotinib trong các nghiệm pháp in vitro tiền lâm sàng và các mẫu mô in vivo. Chúng có mặt trong huyết tương với nồng độ <10% erlotinib và có dược động học tương tự như erlotinib.
Thải trừ: Các chất chuyển hoá và lượng rất nhỏ của erlotinib được bài tiết chủ yếu qua phân (>90%), với sự bài tiết tại thận chỉ chiếm một lượng nhỏ liều uống vào.
Độ thanh thải: Phân tích dược động học ở 591 bệnh nhân dùng Tarceva đơn thuần cho thấy độ thanh thải trung bình là 4,47L/giờ với thời gian bán hủy trung bình là 36,2 giờ. Vì vậy, thời gian dự kiến để đạt được nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định xảy ra trong khoảng 7-8 ngày. Không có mối quan hệ có ý nghĩa giữa độ thanh thải được dự đoán và tuổi của bệnh nhân, trọng lượng cơ thể, giới tính và chủng tộc.
Các yếu tố của bệnh nhân có liên quan đến dược động học của erlotinib là bilirubin huyết thanh toàn phần, nồng độ AAG và tình trạng hút thuốc. Nồng độ bilirubin toàn phần huyết thanh tăng và nồng độ AAG tăng đi kèm với tốc độ thanh thải của erlotinib chậm hơn. Những người hút thuốc có tốc độ thanh thải erlotinib nhanh hơn (xem phần Tương tác).
Một phân tích thứ hai về dược động học được tiến hành trong đó số liệu của erlotinib được tổng hợp từ 204 bệnh nhân ung thư tụy được dùng erlotinib phối hợp gemcitabin. Phân tích này cho thấy các đồng biến số có ảnh hưởng đến độ thanh thải erlotinib ở những bệnh nhân từ nghiên cứu tụy cũng giống như những gì ghi nhận được trong phân tích dược động học thuốc dùng đơn chất trước đây. Không xác định thêm có hiệu quả của các biến số mới. Gemcitabin dùng đồng thời không tác động lên độ thanh thải huyết tương của erlotinib.
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt: Không có các nghiên cứu chuyên biệt cho trẻ em hoặc bệnh nhân lớn tuổi.
Suy gan: Erlotinib được đào thải chủ yếu bởi gan. Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư gan nguyên phát hoặc di căn gan.
Suy thận: Erlotinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận một cách đáng kể, dưới 9% liều đơn được tiết ở nước tiểu. Chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được tiến hành ở những bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm.
Những người hút thuốc: Nghiên cứu dược động học ở những người khỏe mạnh không hút thuốc và còn đang hút thuốc cho thấy khói thuốc lá làm tăng độ thanh thải và giảm nồng độ của erlotinib. AUC_{0-vô cực} ở người hút thuốc vào khoảng 1/3 so với người chưa bao giờ/đã từng hút thuốc (n=16 trong mỗi nhóm hút thuốc và chưa bao giờ/đã từng hút thuốc). Sự giảm nồng độ này ở người còn hút thuốc có thể do kích thích men CYP1A1 ở phổi và CYP1A2 ở gan.
Trong nghiên cứu then chốt pha III trong NSCLC, những bệnh nhân còn đang hút thuốc đạt nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định là 0,65 mcg/mL (n=16) thấp hơn khoảng 2 lần so với những người chưa từng hoặc đã từng hút thuốc (1,28 mcg/mL, n=108). Tác động này đi kèm với sự gia tăng 24% về thanh thải huyết tương của erlotinib.
Trong một nghiên cứu tăng liều pha I ở bệnh nhân bị NSCLC còn đang hút thuốc, phân tích dược động học ở trạng thái ổn định cho thấy có sự tăng nồng độ erlotinib tỷ lệ thuận với liều khi liều Tarceva được tăng từ 150mg lên đến liều tối đa được dung nạp là 300mg. Nồng độ đáy huyết tương ở trạng thái ổn định khi dùng 300mg ở những người còn hút thuốc trong nghiên cứu này là 1,22 mcg/mL (n=17) (xem phần Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, Tương tác).

An toàn tiền lâm sàng

Khả năng sinh ung thư: Bằng chứng về khả năng sinh ung thư chưa được ghi nhận ở các nghiên cứu tiền lâm sàng. Erlotinib không gây độc gene cũng như làm hư hại nhiễm sắc thể trong các nghiên cứu gây độc gene. Các nghiên cứu về khả năng sinh ung lâu dài ở chuột lớn và chuột nhắt đã được tiến hành, tuy nhiên các sang thương tăng sinh tiền ung thư chưa được ghi nhận trong những nghiên cứu độc tính mãn tính kéo dài đến 6 tháng.
Khả năng gây đột biến: Erlotinib cho kết quả âm tính trong bộ mẫu thử chuẩn của nghiệm pháp gây độc gene.
Giảm khả năng sinh sản: Giảm khả năng sinh sản chưa được ghi nhận trong các nghiên cứu ở chuột đực và chuột cái ở các mức liều gần liều tối đa được dung nạp (MTD).
Khả năng gây dị dạng thai: Số liệu từ các thử nghiệm độc tính lên khả năng sinh sản ở chuột và thỏ cho thấy sau khi dùng erlotinib với liều gần MTD và/hoặc liều có độc tính cho mẹ, có sự nhiễm độc phôi, nhưng không có bằng chứng của sự suy giảm khả năng sinh sản, tính gây quái thai, hoặc sự phát triển bất thường về hành vi hoặc thể chất trước hoặc sau đẻ. Độc tính cho mẹ ở cả chuột và thỏ trong những nghiên cứu này xảy ra với nồng độ trong huyết tương tương tự như nồng độ ở người sau khi dùng erlotinib liều 150mg.
Khác: Hiệu quả khi dùng lâu dài đã được ghi nhận ở ít nhất một loài động vật hoặc nghiên cứu bao gồm tác động lên giác mạc (teo, loét), da (thoái hóa và viêm nang lông, đỏ da, và rụng tóc), buồng trứng (teo), gan (hoại tử gan), thận (hoại tử nhú thận và dãn ống thận), và đường tiêu hóa (chậm tiêu ở dạ dày và tiêu chảy). Số lượng hồng cầu, hematocrit và hemoglobin giảm và reticulocytes tăng. Bạch cầu, chủ yếu là bạch cầu trung tính, lại tăng. Có sự tăng liên quan đến điều trị về alanine aminotranferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) và bilirubin.
Các nghiên cứu in vitro về erlotinib đã chỉ ra sự ức chế các kênh hERG tại nồng độ cao hơn ít nhất 20 lần nồng độ thuốc ở trạng thái tự do ở người ở liều điều trị. Các nghiên cứu ở chó không cho thấy có kéo dài khoảng QT. Sự xem xét lại một cách hệ thống các số liệu ECG từ 152 đối tượng từ 7 nghiên cứu với những người tình nguyện khỏe mạnh đã không tìm thấy bằng chứng có kéo dài khoảng QT, và các nghiên cứu lâm sàng không tìm thấy bằng chứng loạn nhịp, đi kèm với kéo dài khoảng QT.

Chỉ định/Công dụng

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ: Tarceva được chỉ định để điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có các đột biến hoạt hóa EGFR.
Tarceva được chỉ định để điều trị duy trì ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn có các đột biến hoạt hóa EGFR và có bệnh ổn định sau khi điều trị bằng hóa trị liệu.
Tarceva được chỉ định để điều trị những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại với ít nhất một chế độ hóa trị liệu trước đó.
Lợi ích sống thêm và các tác dụng có ý nghĩa lâm sàng khác không được chứng minh trên bệnh nhân không có đột biến EGFR tại khối u.
Khi kê đơn Tarceva nên cân nhắc các yếu tố liên quan đến việc kéo dài thời gian sống thêm.
Ung thư tụy: Tarceva phối hợp với gemcitabin được chỉ định để điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không cắt bỏ được hoặc di căn.
Khi kê đơn Tarceva nên cân nhắc các yếu tố liên quan đến việc kéo dài thời gian sống thêm.
Không có lợi điểm về thời gian sống còn đối với bệnh nhân có bệnh tiến xa tại chỗ.

Liều lượng & Cách dùng

Liều chuẩn
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ: Xét nghiệm đột biến EGFR phải được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị với Tarceva ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn chưa sử dụng hóa trị liệu trước đó.
Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo của Tarceva là 150 mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn.
Ung thư tụy: Liều hàng ngày được khuyến cáo của Tarceva là 100mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn, phối hợp với gemcitabin (xem Hướng dẫn sử dụng của gemcitabin cho chỉ định ung thư tụy).
Trên bệnh nhân không bị phát ban trong vòng 4-8 tuần điều trị đầu tiên, điều trị tiếp tục Tarceva cần được đánh giá lại.
Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt
Có thể cần phải điều chỉnh liều khi dùng cùng với các cơ chất và chất điều hòa đối với hệ CYP3A4 (xem phần Tương tác).
Khi cần phải điều chỉnh liều, nên giảm 50 mg mỗi lần (xem phần Cảnh báo và Tương tác).
Suy gan: Erlotinib được đào thải bởi chuyển hóa ở gan và sự bài tiết mật. Mặc dù nồng độ erlotinib giống nhau ở những bệnh nhân bị suy chức năng gan mức trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, nên thận trọng khi dùng Tarceva cho những bệnh nhân bị suy gan. Nên cân nhắc giảm liều hoặc ngưng Tarceva nếu phản ứng ngoại ý nặng xảy ra. Tính an toàn và hiệu quả của Tarceva chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan nặng (AST/SGOT và ALT/SGPT > 5 x ULN). Việc sử dụng Tarceva ở những bệnh nhân bị suy gan nặng không được khuyến cáo.
Suy thận: Tính an toàn và hiệu quả của Tarceva chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận (xem phần Dược động học ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt).
Dùng cho trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Tarceva trong các chỉ định đã được duyệt chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi.
Người hút thuốc lá: Hút thuốc lá có thể làm giảm phân bố thuốc erlotinib 50-60%. Liều Tarceva tối đa được dung nạp ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ còn hút thuốc là 300 mg. Liều 300 mg đã không cho thấy hiệu quả được tăng lên ở điều trị bước hai sau khi điều trị hóa trị thất bại so với liều khuyến cáo 150 mg đối với những bệnh nhân tiếp tục hút thuốc (xem phần Tương tác và Dược động học ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt).
Vì vậy, những người đang hút thuốc lá cần được khuyên ngừng hút thuốc vì nồng độ erlotinib trong huyết tương của người hút thuốc bị giảm hơn so với người không hút thuốc.

Cảnh báo

Thận trọng chung
Đánh giá tình trạng đột biến EGFR: Khi đánh giá tình trạng đột biến EGFR ở một bệnh nhân, điều quan trọng là phải chọn được một phương pháp đã được thẩm định tốt và ít sai số để tránh cho ra kết quả dương tính hay âm tính giả.
Những người hút thuốc: Những người hút thuốc lá cần được khuyên ngừng hút thuốc vì nồng độ erlotinib trong huyết tương của người hút thuốc bị giảm hơn so với ở người không hút thuốc. Mức độ suy giảm này có ý nghĩa lâm sàng.
Bệnh phổi kẽ: Các trường hợp giống bệnh phổi kẽ (ILD), bao gồm những trường hợp tử vong, đôi khi được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Tarceva để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư tụy hoặc các khối u đặc tiến triển khác. Trong một nghiên cứu then chốt BR 21 ở NSCLC, tỉ lệ biến cố giống ILD nặng là 0,8% trong nhóm dùng giả dược lẫn nhóm dùng Tarceva. Trong nghiên cứu ung thư tụy phối hợp với gemcitabin, tỉ lệ biến cố giống ILD là 2,5% trong nhóm Tarceva phối hợp với gemcitabin so với 0,4% ở nhóm dùng giả dược phối hợp với gemcitabin. Tỉ lệ chung ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tarceva từ tất cả các nghiên cứu (bao gồm các nghiên cứu không đối chứng và các nghiên cứu dùng hóa trị liệu đồng thời) là khoảng 0,6%. Chẩn đoán được ghi nhận ở những bệnh nhân bị nghi ngờ có bệnh giống ILD bao gồm viêm phổi, viêm phổi do xạ trị, viêm phổi quá mẫn, viêm phổi kẽ, bệnh phổi kẽ, viêm phế quản tắc nghẽn, xơ hóa phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, thâm nhiễm phổi, và viêm phế nang. Các biến cố giống ILD này bắt đầu từ một vài ngày đến một vài tháng sau khi bắt đầu điều trị Tarceva. Phần lớn các trường hợp đi kèm với các yếu tố gây nhiễu hoặc các yếu tố góp phần như là hoá trị liệu đồng thời hoặc trước đó, xạ trị trước đó, bệnh nhu mô phổi có từ trước, bệnh phổi di căn, hoặc nhiễm trùng phổi.
Ở những bệnh nhân có xuất hiện các triệu chứng mới cấp tính và/hoặc những triệu chứng về phổi không giải thích được đang tiến triển, như là khó thở, ho và sốt, nên ngừng điều trị bằng Tarceva trong khi chờ đánh giá về chẩn đoán. Nếu được chẩn đoán là ILD, nên ngừng dùng Tarceva và điều trị thích hợp tùy tình hình (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Tiêu chảy, mất nước, rối loạn điện giải và suy thận: Tiêu chảy đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng Tarceva và tiêu chảy trung bình và nặng nên được điều trị bằng loperamide. Trong một vài trường hợp, nên giảm liều. Trong trường hợp tiêu chảy nặng hoặc dai dẳng, buồn nôn, chán ăn hoặc nôn gây mất nước, nên ngừng dùng Tarceva và có các biện pháp thích hợp để điều trị mất nước (xem phần Tác dụng ngoại ý). Đã có một số trường hợp hiếm gặp bị giảm kali máu và suy thận (có cả tử vong). Một vài ca suy thận là do mất nước nặng vì tiêu chảy, nôn và/hoặc chán ăn trong khi những ca khác thông tin bị nhiễu bởi hóa trị đồng thời. Trong những trường hợp tiêu chảy nặng hoặc kéo dài, bệnh nhân bị mất nước, đặc biệt ở những nhóm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ làm nặng bệnh (dùng thuốc khác đồng thời, triệu chứng hoặc bệnh hoặc các tình trạng thúc đẩy bao gồm tuổi cao), nên tạm ngưng Tarceva và áp dụng các biện pháp thích hợp để bù nước tích cực cho bệnh nhân bằng đường tĩnh mạch. Ngoài ra, nên theo dõi chức năng thận và điện giải trong huyết thanh bao gồm kali ở những bệnh nhân có nguy cơ mất nước.
Viêm gan, suy gan: Vài trường hợp hiếm gặp bị suy gan (bao gồm tử vong) đã được báo cáo trong quá trình sử dụng Tarceva. Các biến số gây nhiễu bao gồm bệnh gan mắc từ trước hoặc các thuốc gây độc cho gan được dùng đồng thời. Do đó, ở những bệnh nhân này xét nghiệm định kỳ chức năng gan cần được cân nhắc. Cần ngưng Tarceva nếu chức năng gan rối loạn nặng. Không khuyến cáo dùng Tarceva cho bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng.
Thủng đường tiêu hóa: Bệnh nhân sử dụng Tarceva bị tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa, tuy ít khi được quan sát thấy (bao gồm một số trường hợp dẫn đến tử vong). Bệnh nhân điều trị đồng thời với thuốc chống sinh mạch, corticosteroid, NSAID, và/hoặc hóa trị nhóm taxane, hoặc những người có tiền sử viêm loét dạ dày hoặc bệnh nhân có túi thừa, là những bệnh nhân có nguy cơ cao. Tarceva nên được ngưng hẳn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Bóng nước, tróc da và các rối loạn da: Bóng nước, phồng rộp và tình trạng tróc da đã được báo cáo, trong đó có rất ít trường hợp nghĩ tới hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử nhiễm độc biểu bì, mà trong một số trường hợp đã tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nên tạm ngừng hoặc ngừng hẳn điều trị với Tarceva nếu bệnh nhân bị nổi bóng nước nghiêm trọng, phồng rộp hoặc xuất hiện tình trạng tróc da.
Rối loạn mắt: Rất hiếm trường hợp bị loét hoặc thủng giác mạc được báo cáo trong quá trình sử dụng của Tarceva. Rối loạn khác bao gồm tăng trưởng lông mi mắt bất thường, viêm kết mạc sừng hóa hoặc viêm giác mạc đã được quan sát với bệnh nhân điều trị bằng Tarceva đó cũng là yếu tố nguy cơ xuất hiện thủng/loét giác mạc. Nên tạm ngừng hoặc ngừng hẳn điều trị bằng Tarceva nếu bệnh nhân có biểu hiện rối loạn ở mắt cấp/nặng hơn như đau mắt (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Tương tác thuốc: Tarceva có tiềm năng tương tác thuốc có ý nghĩa về mặt lâm sàng (xem phần Tương tác).
Các hình thức tương tác khác: Erlotinib giảm khả năng hòa tan khi pH trên 5. Các thuốc làm thay đổi pH của ống tiêu hóa trên như thuốc ức chế bơm proton, thuốc đối kháng H₂ và thuốc kháng acid, có thể làm thay đổi mức độ hòa tan của erlotinib và do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Tăng liều Tarceva khi điều trị phối hợp với các loại thuốc này không bù đắp được sự sụt giảm nồng độ của thuốc. Nên tránh kết hợp erlotinib với thuốc ức chế bơm proton. Chưa biết tác dụng của việc dùng đồng thời erlotinib với thuốc đối kháng H₂ và các thuốc kháng acid; tuy nhiên, có thể sẽ làm giảm sinh khả dụng. Do đó, nên tránh dùng đồng thời với các thuốc này (xem phần Tương tác). Nếu trong quá trình điều trị với Tarceva cần thiết phải dùng các thuốc kháng acid thì cần uống ít nhất 4 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi dùng liều Tarceva hàng ngày.
Do thuốc có chứa lactose và không nên dùng cho bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.
Khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu về tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc được tiến hành, tuy nhiên, erlotinib không gây giảm khả năng trí tuệ.
Sử dụng ở bệnh nhân suy gan: Nồng độ erlotinib trong máu giống nhau ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan trung bình (điểm Child-Pugh 7-9) so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường trong đó có những bệnh nhân bị ung thư gan nguyên phát hoặc di căn gan (xem phần Cảnh báo). Chưa có nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân bị suy gan nặng.

Quá Liều

Liều đơn Tarceva lên tới 1000mg ở những đối tượng khỏe mạnh và lên tới 1600mg ở những bệnh nhân ung thư đã được dung nạp. Liều nhắc lại hai lần một ngày 200mg ở những đối tượng khỏe mạnh bị dung nạp kém chỉ sau một vài ngày dùng. Dựa vào các số liệu từ những nghiên cứu này, các tác dụng ngoại ý nặng như tiêu chảy, nổi ban, và tăng men transaminase gan có thể xảy ra ở liều trên liều khuyến cáo. Trong trường hợp nghi ngờ có quá liều Tarceva, nên ngừng dùng và điều trị triệu chứng.

Chống chỉ định

Tarceva được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn trầm trọng với erlotinib hoặc với bất kỳ thành phần nào của Tarceva.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai: Không có nghiên cứu thích hợp hoặc có đối chứng tốt ở những phụ nữ có thai đang dùng Tarceva. Các nghiên cứu ở động vật đã cho thấy một vài độc tính sinh sản (xem phần Giảm khả năng sinh sản và Tính sinh quái thai). Nguy cơ tiềm ẩn cho người chưa được biết. Những phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên tránh có thai khi dùng Tarceva. Nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị, và ít nhất 2 tuần sau khi kết thúc điều trị. Việc điều trị chỉ nên tiếp tục ở những phụ nữ có thai nếu lợi ích mang lại cho mẹ cao hơn hẳn nguy cơ cho thai.
Phụ nữ cho con bú: Người ta không biết liệu erlotinib được tiết qua sữa mẹ hay không. Do khả năng gây hại cho nhũ nhi, người mẹ không nên cho con bú trong khi dùng Tarceva.

Tương tác

Erlotinib và các cơ chất CYP khác
Erlotinib được chuyển hóa ở gan bởi hệ cytochrome gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và ít hơn bởi CYP1A2, và CYP1A1 đồng dạng ở phổi. Khả năng tương tác có thể xảy ra với những thuốc được chuyển hóa bởi, hoặc là những thuốc ức chế hoặc kích thích những enzyme này.
Các chất ức chế mạnh hoạt tính CYP3A4 làm giảm sự chuyển hóa của erlotinib và làm tăng nồng độ huyết tương của erlotinib. Ketoconazole ức chế sự chuyển hóa CYP3A4 (200mg uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày) làm tăng nồng độ erlotinib (nồng độ phân bố trung vị erlotinib [AUC] tăng 86%) và C_max tăng 69% khi so sánh với việc dùng erlotinib đơn thuần. Khi dùng Tarceva cùng lúc với ciprofloxacin, thuốc ức chế cả hệ CYP3A4 lẫn CYP1A1, mức độ phân bố erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa (C_max) tăng lần lượt là 39% và 17%. Vì vậy nên thận trọng khi dùng Tarceva với những thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc ức chế phối hợp CYP3A4/CYP1A1. Trong những trường hợp này, nên giảm liều Tarceva khi ghi nhận có độc tính.
Các thuốc kích thích mạnh hoạt tính CYP3A4 làm tăng chuyển hóa erlotinib và làm giảm nồng độ huyết tương erlotinib một cách đáng kể. Rifampicin kích thích sự chuyển hóa CYP3A4 (600mg uống mỗi ngày trong 7 ngày) làm AUC trung vị của erlotinib giảm 69%, sau khi dùng Tarceva liều 150mg, so sánh với khi dùng Tarceva đơn thuần.
Điều trị trước đó hoặc dùng đồng thời rifampicin với liều duy nhất 450mg Tarceva làm AUC với erlotinib giảm còn 57,5% so với giá trị khi dùng liều đơn 150mg Tarceva mà không dùng kèm rifampicin. Nếu có thể nên cân nhắc chế độ điều trị thay thế không dùng các thuốc kích thích mạnh CYP3A4. Đối với những bệnh nhân cần điều trị đồng thời Tarceva với một thuốc kích thích mạnh CYP3A4 như rifampicin, nên cân nhắc tăng liều lên 300mg trong khi theo dõi sát tính an toàn (xem phần Thận trọng chung), và nếu dung nạp tốt trong hơn 2 tuần thì có thể tăng đến 450mg đồng thời theo dõi chặt chẽ về an toàn. Chưa có nghiên cứu dùng liều cao hơn trong trường hợp này.
Điều trị trước đó hoặc dùng đồng thời với Tarceva không làm thay đổi thanh thải của các cơ chất tiêu biểu của CYP3A4 là midazolam và erythromycin. Vì vậy ít có khả năng tương tác thuốc quan trọng xảy ra với các cơ chất khác của CYP3A4. Độ khả dụng sau khi uống midazolam có vẻ bị giảm tới 24%, tuy nhiên không phải là do tác dụng trên hoạt tính CYP3A4.
Erlotinib và các thuốc làm thay đổi pH
Độ hòa tan của erlotinib là phụ thuộc vào độ pH. Độ hòa tan của erlotinib giảm khi pH tăng. Các loại thuốc làm thay đổi độ pH của đường tiêu hóa trên có thể thay đổi độ hòa tan của erlotinib và do đó ảnh hưởng tới khả dụng sinh học của nó. Sử dụng đồng thời Tarceva với omeprazole, một chất ức chế bơm proton, giảm nồng độ erlotinib (AUC) và nồng độ tối đa lần lượt là 46% và 61%. Không có thay đổi về T_max hoặc thời gian bán thải. Dùng đồng thời Tarceva với 300mg ranitidine, một chất đối kháng thụ thể H₂, giảm nồng độ erlotinib [AUC] và nồng độ tối đa lần lượt là 33% và 54%. Vì vậy, cần tránh dùng kèm các thuốc giảm acid dạ dày với Tarceva nếu có thể. Tăng liều Tarceva khi sử dụng đồng thời với các thuốc như vậy khó có thể bù trừ được cho sự giảm nồng độ. Tuy nhiên, khi Tarceva được dùng một cách so le 2 giờ trước hoặc 10 giờ sau khi sử dụng 150mg ranitidine, nồng độ erlotinib [AUC] và C_max chỉ giảm đi lần lượt là 15% và 17%. Nếu bệnh nhân cần được điều trị với các thuốc như vậy, thì một chất đối kháng thụ thể H₂ như ranitidine cần được xem xét và sử dụng một cách so le. Bệnh nhân phải uống Tarceva ít nhất 2 giờ trước hoặc 10 giờ sau khi dùng thuốc đối kháng thụ thể H₂.
Erlotinib và các thuốc kháng đông nhóm coumarin: Bệnh nhân sử dụng Tarceva đã được báo cáo về tình trạng tương tác với thuốc kháng đông nhóm coumarin trong đó có warfarin, dẫn đến tăng INR (International Normalized Ratio – tỉ lệ thời gian prothrombine của bệnh nhân trên thời gian prothrombin chứng được chuẩn hóa quốc tế) và biến cố chảy máu trong đó một số trường hợp dẫn đến tử vong.
Bệnh nhân sử dụng thuốc kháng đông nhóm coumarin nên được theo dõi thường xuyên về bất kì sự thay đổi nào trên thời gian prothrombine hoặc INR.
Erlotinib và statins: Tarceva dùng chung với nhóm statin làm tăng nguy cơ hủy cơ bao gồm cả hủy cơ vân, đây là một biến cố hiếm gặp.
Erlotinib và người hút thuốc lá: Những người hút thuốc lá nên được khuyên ngưng hút vì khói thuốc lá, vốn kích thích CYP1A1 và CYP1A2, được nghiên cứu cho thấy làm giảm nồng độ phân bố erlotinib khoảng 50-60% (xem phần Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt, Dược động học ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt).
Erlotinib và gemcitabine: Trong một nghiên cứu pha Ib, không có tác dụng đáng kể của gemcitabin đối với dược động học của erlotinib cũng như không có tác dụng đáng kể của erlotinib lên dược động học của gemcitabin.
Erlotinib và thuốc ức chế p-glycoprotein: Erlotinib là một cơ chất cho sự vận chuyển chất hoạt động p-glycoprotein. Dùng đồng thời thuốc ức chế Pgp, ví dụ cyclosporin và verapamil, có thể làm thay đổi sự phân bố và/hoặc thải trừ erlotinib. Hậu quả của sự tương tác này đối với các ví dụ là độc tính thần kinh trung ương chưa được thiết lập. Cần thận trọng trong những tình huống như vậy.
Erlotinib và carboplatin/paclitaxel: Erlotinib làm tăng nồng độ platinum. Trong một nghiên cứu lâm sàng, sử dụng đồng thời erlotinib với carboplatin và paclitaxel làm tăng tổng sinh khả dụng của platinum AUC_0-48 10,6%. Mặc dù mang ý nghĩa thống kê, tầm quan trọng của sự khác biệt này không được coi là có liên quan về mặt lâm sàng. Trong thực hành lâm sàng, có thể có các yếu tố cộng hưởng dẫn tới việc tăng sự phơi nhiễm với carboplatin như suy thận. Không có tác dụng đáng kể của carboplatin hoặc paclitaxel trên dược động học của erlotinib.
Erlotinib và capecitabine: Capecitabine có thể làm tăng nồng độ erlotinib. Khi erlotinib được dùng kết hợp với capecitabine, đã có một sự gia tăng đáng kể về mặt thống kê về sinh khả dụng AUC của erlotinib và tăng đường biên giớ nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương Cmax khi so sánh với các giá trị quan sát được trong một nghiên cứu khác trong đó erlotinib được cho là tác nhân duy nhất. Không có tác dụng đáng kể của erlotinib trên dược động học của capecitabine.
Erlotinib và các chất ức chế proteasome: Do cơ chế hoạt động, các chất ức chế proteasome bao gồm bortezomib có thể dự kiến sẽ ảnh hưởng đến hiệu lực của các thuốc ức chế EGFR bao gồm erlotinib. Ảnh hưởng như vậy được chứng minh bởi các dữ liệu lâm sàng hạn chế và các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy sự giáng hóa EGFR qua proteasome.

Tác dụng ngoại ý

Các thử nghiệm lâm sàng: Đánh giá tính an toàn của Tarceva dựa trên các dữ liệu từ hơn 1200 bệnh nhân điều trị với ít nhất một liều 150mg Tarceva đơn trị liệu và hơn 300 bệnh nhân được điều trị Tarceva 100mg hoặc 150mg kết hợp với gemcitabin.
Tỷ lệ tác dụng không mong muốn của thuốc (ADRs) với Tarceva đơn trị liệu hoặc kết hợp với hóa trị liệu được tóm tắt trong bảng 3 và được dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng. Các ADRs được liệt kê là những ADRs gặp trong ít nhất 10% số bệnh nhân (trong nhóm Tarceva) và xảy ra thường xuyên hơn (≥3%) ở bệnh nhân điều trị bằng Tarceva so với nhóm chứng.
Tarceva đơn trị liệu: Trong một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên (BR.21) được tiến hành ở 17 nước, 731 bệnh nhân bị NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại ít nhất một phác đồ hóa trị trước đó được chọn ngẫu nhiên 2:1 được điều trị bằng Tarceva 150mg hoặc giả dược. Thuốc nghiên cứu được uống hàng ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không thể chịu nổi độc tính.
Nổi ban (75%) và tiêu chảy (54%) là những tác dụng ngoại ý thường gặp nhất không kể nguyên nhân. Phần lớn ở mức độ 1 hoặc 2 và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Nổi ban và tiêu chảy mức độ 3/4 xảy ra lần lượt trong 9% và 6% những bệnh nhân được điều trị bằng Tarceva và mỗi tác dụng phụ làm ngừng nghiên cứu ở 1% số bệnh nhân. Cần phải giảm liều vì nổi ban và tiêu chảy, lần lượt trong 6% và 1% số bệnh nhân. Ở nghiên cứu B.R.21, trung vị thời gian làm xuất hiện nổi ban là 8 ngày, và trung vị thời gian làm xuất hiện tiêu chảy là 12 ngày.

Trong hai thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên, đối chứng với giả dược giai đoạn III BO18192 và BO25460 được tiến hành trên tổng số 1532 bệnh nhân bị NSCLC tiến triển, tái phát hoặc di căn sau điều trị bước một hóa trị liệu chuẩn có platinum, không phát hiện có dấu hiệu an toàn nào mới.
Các phản ứng không mong muốn thường được thấy nhất ở bệnh nhân điều trị bằng Tarceva trong các nghiên cứu BO 18192 và BO25460 là phát ban và tiêu chảy (xem bảng 4). Không có phát ban hoặc tiêu chảy độ 4 được báo cáo trong 2 nghiên cứu này. Phát ban và tiêu chảy khiến phải ngưng Tarceva lần lượt trong khoảng 1% và <1% tổng số bệnh nhân, trong nghiên cứu BO18192, trong khi không có bệnh nhân nào phải ngừng dùng thuốc do phát ban và tiêu chảy trong nghiên cứu BO25460. Tỉ lệ bệnh nhân cần được thay đổi liều (tạm ngừng hoặc giảm liều) do phát ban và tiêu chảy lần lượt là ở 8,3% và 3% trong nghiên cứu BO18192 và tỉ lệ này là 5,6% và 2,8% trong nghiên cứu BO25460.

Nghiên cứu pha III ngẫu nhiên có đối chứng ML 20650 được tiến hành trên 154 bệnh nhân về sự an toàn của Tarceva khi điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ dạng tuyến với 75 bệnh nhân có đột biến gen EGFR, kết quả không có dấu hiệu an toàn mới được nhận thấy trên nhóm bệnh nhân đột biến.
Các biến cố bất lợi thường gặp nhất ở những bệnh nhân điều trị với Tarceva trong nghiên cứu ML 20650 là phát ban và tiêu chảy (tỉ lệ tương ứng là 80% và 57% cho mọi mức độ), đa phần là độ nặng ½ và có thể kiểm soát được mà không cần can thiệp. Phát ban và tiêu chảy mức độ 3 xảy ra với tỉ lệ tương ứng là 9% và 4%. Không ghi nhận phát ban và tiêu chảy mức độ 4. Biến cố phát ban và tiêu chảy dẫn đến ngưng điều trị bằng Tarceva chỉ xảy ra ở 1% số bệnh nhân. Thay đổi liều (gián đoạn và giảm) do phát ban và tiêu chảy là cần thiết ở 11% và 7% số bệnh nhân.
Tarceva kết hợp với hóa trị liệu: Các biến cố bất lợi liệt kê ở bảng 5 dựa trên dữ liệu từ nhóm bệnh nhân điều trị bằng erlotinib trong thử nghiệm PA.3, với 259 bệnh nhân ung thư tụy được điều trị với Tarceva 100mg và gemcitabin so với 256 bệnh nhân trong nhóm được điều trị với giả dược và gemcitabin.
Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất trong nghiên cứu PA.3 ở những bệnh nhân ung thư tụy dùng Tarceva 100mg cùng với gemcitabin là mệt mỏi, nổi ban và tiêu chảy. Trong nhóm Tarceva phối hợp với gemcitabin, nổi ban và tiêu chảy độ 3/4 đều được ghi nhận ở 5% số bệnh nhân. Thời gian trung vị để xuất hiện nổi ban và tiêu chảy lần lượt là 10 ngày và 15 ngày. Mỗi phản ứng nổi mẩn và tiêu chảy đều khiến phải giảm liều ở 2% số bệnh nhân và phải ngừng nghiên cứu ở 1% số bệnh nhân dùng Tarceva phối hợp với gemcitabin.
Nhóm bệnh nhân dùng Tarceva 150mg phối hợp với gemcitabin (23 bệnh nhân) có tỉ lệ một số phản ứng ngoại ý đặc trưng cho nhóm thuốc cao hơn trong đó có nổi ban và đòi hỏi phải giảm liều thường xuyên hơn hoặc ngừng điều trị.

Thông tin thêm về các biến cố bất lợi được quan tâm đặc biệt: Các phản ứng ngoại ý sau được ghi nhận ở những bệnh nhân được dùng Tarceva 150mg đơn trị và Tarceva 100mg hoặc 150mg phối hợp với gemcitabin.
Các thuật ngữ sau được dùng để xếp các tác dụng ngoại ý bởi tần suất xuất hiện: rất thường gặp (>1/10); thường gặp (>1/100, <1/10); ít gặp (>1/1000, <1/100); hiếm gặp (>1/10 000, <1/1000); rất hiếm (<1/10 000) bao gồm các báo cáo đơn lẻ.
Các tác dụng phụ rất phổ biến được trình bày trong bảng 3 và 4, các biến cố ở các tần suất khác được tóm tắt dưới đây.
Các rối loạn đường tiêu hóa: Thủng đường tiêu hóa được ghi nhận là không thường gặp (với tỉ lệ ít hơn 1% số bệnh nhân) khi sử dụng Tarceva, trong đó một số trường hợp dẫn đến tử vong (xem phần Cảnh báo).
Các trường hợp chảy máu đường tiêu hóa được ghi nhận thường xuyên (bao gồm một số trường hợp tử vong), một vài trường hợp dùng cùng với warfarin (xem phần Tương tác) và một vài trường hợp dùng cùng với NSAIDs.
Các rối loạn gan mật: Các bất thường về xét nghiệm chức năng gan (bao gồm tăng ALT, AST, bilirubin) được quan sát thường xuyên trong các thử nghiệm lâm sàng của Tarceva. Trong nghiên cứu PA3, những bất thường này xảy ra rất thường xuyên. Những tác dụng ngoại ý này phần lớn ở mức độ nhẹ đến trung bình, thoáng qua hoặc đi kèm với di căn ở gan. Một số ca hiếm gặp bị suy gan (có ca tử vong) đã được báo cáo trong khi dùng Tarceva. Các yếu tố gây nhiễu gồm bệnh gan có từ trước hoặc dùng thuốc độc cho gan đồng thời (xem phần Cảnh báo).
Các rối loạn về mắt: Loét hoặc thủng giác mạc đã được báo cáo tuy rất hiếm gặp ở bệnh nhân điều trị Tarceva (xem phần Cảnh báo). Viêm giác mạc và viêm kết mạc cũng thường được báo cáo với Tarceva.
Mọc lông mi bất thường bao gồm: lông mi mọc vào trong, lông mi mọc nhiều và rậm đã được báo cáo (xem phần Cảnh báo).
Các rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất: Có những báo cáo không thường xuyên về biến cố nặng giống viêm phổi kẽ (đã có ca tử vong), ở những bệnh nhân dùng Tarceva để điều trị NSCLC hoặc những khối u đặc tiến triển khác (xem phần Cảnh báo).
Các trường hợp bị chảy máu cam cũng thường được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng NSCLC lẫn ung thư tụy.
Các rối loạn da và mô dưới da: Phát ban được báo cáo rất phổ biến ở bệnh nhân dùng Tarceva và nói chung, biểu hiện dưới dạng hồng ban và sẩn mủ mức độ nhẹ hoặc vừa, có thể xảy ra hay nặng lên ở những vùng da tiếp xúc ánh sáng mặt trời. Có thể khuyên những bệnh nhân có tiếp xúc ánh nắng nên sử dụng quần áo bảo vệ và/hoặc dùng kem chống nắng (ví dụ loại chứa khoáng chất). Mụn trứng cá, viêm da và viêm nang lông được ghi nhận là thường gặp, hầu hết ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và không nghiêm trọng. Các vết nứt da được báo cáo hầu hết không nghiêm trọng và trong đa số trường hợp có liên quan tới phát ban và da khô. Các phản ứng nhẹ như da tăng sắc tố cũng đã được báo cáo tuy ít gặp (trong số dưới 1% bệnh nhân).
Bóng nước, phồng rộp và tình trạng tróc da đã được báo cáo, bao gồm một số rất ít trường hợp gợi ý chẩn đoán hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc, trong đó có vài trường hợp đã tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Thay đổi tóc và móng, hầu hết không nghiêm trọng, đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng, ví dụ như viêm quanh móng và rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày và móng tay dễ gãy hoặc dễ tróc đã được báo cáo tuy ít gặp.
Sau khi thuốc được lưu hành
Các rối loạn da và mô dưới da: Các thay đổi khác về tóc và móng, đa phần không nghiêm trọng, đã được ghi nhận xảy ra không thường xuyên từ giám sát sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường, vd: rậm lông, thay đổi lông mi/lông mày, viêm quanh móng, móng dòn dễ bong.
Các trường hợp viêm màng bồ đào được báo cáo từ quá trình giám sát sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường.