Nhà sản xuất

Eli Lilly

Thành phần

Mỗi lọ: Pemetrexed (dưới dạng Natri pemetrexed) 100mg hoặc 500mg.

Mô tả

Bột đông khô màu trắng đến vàng nhạt hoặc vàng xanh lá cây.

Dược lực học

Nhóm dược trị liệu: các chất đồng đẳng của acid folic, mã ATC: L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) là một thuốc chống folat chống ung thư nhiều mục tiêu, có tác dụng nhờ phá vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào. Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed có tác dụng của một thuốc chống folat nhiều mục tiêu bằng cách ức chế thymidylat synthase (TS), dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase (GARFT), là những enzym phụ thuộc folat chủ chốt đối với sinh tổng hợp của thymidin và các purin nucleotid. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi cả các hệ thống chất mang folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Một khi ở trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat được giữ trong tế bào và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn. Sự đa glutamat hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ xảy ra trong các tế bào ung thư, và ở mức độ hạn chế hơn, trong các mô bình thường. Các chất chuyển hóa đa-glutamat hóa có sự tăng nửa đời trong tế bào dẫn đến sự kéo dài tác dụng của thuốc trong các tế bào ung thư.
Hiệu quả lâm sàng
U trung biểu mô:
EMPHACIS, một nghiên cứu pha 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đơn so sánh ALIMTA kết hợp cisplatin với cisplatin đơn độc ở bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính chưa dùng hóa trị liệu, cho thấy bệnh nhân điều trị với ALIMTA và cisplatin có lợi thế sống sót trung bình có ý nghĩa lâm sàng 2,8 tháng so với bệnh nhân chỉ dùng cisplatin.
Trong nghiên cứu, bệnh nhân được bổ sung thêm acid folic và vitamin B₁₂ liều thấp để làm giảm độc tính. Phân tích chính của nghiên cứu này được thực hiện trên quần thể tất cả bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào một nhóm điều trị, dùng thuốc nghiên cứu (ngẫu nhiên và điều trị). Phân tích phân nhóm được thực hiện trên bệnh nhân được dùng bổ sung acid folic và vitamin B₁₂ trong toàn bộ nghiên cứu (được bổ sung đầy đủ). Kết quả của các phân tích về hiệu quả này được tóm tắt trong bảng dưới đây:
- xem Bảng 1.

Sự cải thiện có ý nghĩa thống kê các triệu chứng lâm sàng (đau và khó thở) liên quan đến u trung biểu mô màng phổi ác tính trong nhánh ALIMTA/cisplatin (212 bệnh nhân) so với nhánh chỉ dùng cisplatin (218 bệnh nhân) đã được chứng minh khi dùng Thang chia độ triệu chứng ung thư phổi. Đã quan sát thấy sự khác nhau có ý nghĩa thống kê trong các xét nghiệm chức năng phổi. Đã đạt được sự phân tách giữa các nhánh điều trị dựa trên sự cải thiện về chức năng phổi trong nhánh ALIMTA/cisplatin và sự xấu đi của chức năng phổi ở nhánh đối chứng theo thời gian.
Các dữ liệu về bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính được điều trị bằng ALIMTA đơn độc còn hạn chế. ALIMTA đơn độc, liều 500mg/m² được dùng cho 64 bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính chưa dùng hóa trị liệu trước đó. Tỷ lệ đáp ứng tính chung là 14,1%.
Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC), trị liệu bước hai:
Một nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên so sánh ALIMTA với docetaxel ở bệnh nhân NSCLC khu trú giai đoạn nặng hoặc di căn đã từng điều trị hoá chất cho thấy thời gian sống sót trung bình là 8,3 tháng đối với bệnh nhân điều trị với ALIMTA (quần thể chủ đích điều trị n = 283) và 7,9 tháng đối với bệnh nhân điều trị với docetaxel (ITTn = 288). Hóa trị liệu trước đó không bao gồm ALIMTA. Một phân tích ảnh hưởng của NSCLC mô học tới hiệu quả điều trị tính chung trên thời gian sống sót cho thấy ALIMTA vượt trội docetaxel trong các trường hợp không phải chủ yếu là tế bào vảy (n = 399, 9.3 so với 8.0 tháng, HR hiệu chỉnh = 0.78; 95% CI = 0.61-1.00, p = 0.047) và docetaxel vượt trội hơn trong carcinoma tế bào vảy (n = 172, 6.2 so với 7.4 tháng, HR hiệu chỉnh = 1.56; 95% CI = 1.08-2.26, p = 0.018). Không nhận thấy có sự khác biệt lâm sàng về độ an toàn của ALIMTA trong từng phân nhóm theo mô học.
Các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế từ một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên có đối chứng độc lập cho thấy hiệu quả lâm sàng (thời gian sống sót tính chung, thời gian sống sót không mắc bệnh) của pemetrexed tương tự nhau ở các bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng docetaxel (n=41) và các bệnh nhân chưa được điều trị bằng docetaxel (n=540).
- xem Bảng 2.

Ung thư phổi không tế bào nhỏ, trị liệu bước một:
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở pha 3 so sánh ALIMTA phối hợp cisplatin với gemcitabine phối hợp cisplatin điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) khu trú giai đoạn nặng hoặc đã di căn (Mức độ IIIb hoặc IV) cho thấy ALIMTA phối hợp với cisplatin (số lượng bệnh nhân chủ định điều trị [ITT] n = 862) đạt được chỉ tiêu điều trị chính và có hiệu quả lâm sàng tương tự như gemcitabine phối hợp cisplatin (ITT n = 863) về thời gian sống thêm toàn bộ nói chung (tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Tất cả các bệnh nhân tham gia trong nghiên cứu này có biểu hiện tình trạng ECOG 0 hoặc1.
Phân tích hiệu quả chủ yếu được dựa trên quần thể ITT. Phân tích độ nhạy cảm của chỉ tiêu hiệu quả chủ yếu cũng được đánh giá trên quần thể đạt được đúng đề cương nghiên cứu (quần thể PQ). Phân tích hiệu quả trên quần thể PQ cho kết quả đồng nhất với khi phân tích quần thể ITT và cho thấy AC không thua kém GC.
Thời gian sống bệnh không tiến triển bệnh (PFS) và tỉ lệ đáp ứng nói chung tương tự nhau giữa các nhánh điều trị: trung vị PFS là 4,8 tháng đối với ALIMTA phối hợp cisplatin và là 5,1 tháng đối với gemcitabine phối hợp cisplatin (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 1,04; 95% CI 0,94-1,15), và tỉ lệ đáp ứng chung là 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) với nhóm ALIMTA + cisplatin và là 28,2% (95% CI 25,0-31,4) với nhóm gemcitabine + cisplatin. Dữ liệu PFS phần nào đó được khẳng định bằng một đánh giá độc lập (400/1725 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên để phỏng vấn).
Phân tích sự ảnh hưởng của NSCLC mô học trên tỉ lệ sống sót nói chung cho thấy có sự khác biệt trên lâm sàng về tỉ lệ sống sót tùy thuộc mô học, xem bảng dưới đây:
- xem Bảng 3, hình 1.

Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng được nhận thấy về độ an toàn của ALIMTA phối hợp cisplatin trong từng phân nhóm theo mô học.
Bệnh nhân điều trị bằng ALIMTA phối hợp cisplatin ít phải truyền hơn (16,4% so với 28,9%, p < 0,001), truyền tế bào hồng cầu (16,1% so với 27,3%, p < 0,001) và truyền tiểu cầu (1,8% so với 4,5%, p=0,002). Bệnh nhân cũng ít phải dùng hơn erythropoietin/darbopoietin (10,4% so với 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% so với 6,1%, p=0,004), chế phẩm sắt (4,3% so với 7,0%, p=0,021).
Ung thư phổi không tế bào nhỏ, điều trị duy trì:
Một nghiên đa trung tâm, pha 3, ngẫu nhiên, nhãn mở, kiểm soát giả dược (JMEN), so sánh hiệu quả và tác dụng của việc điều trị duy trì bằng ALIMTA kèm theo sự chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) (n = 441) với điều trị giả dược kèm BSC (n = 222) ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn (giai đoạn 4) hoặc tiến triển tại chỗ (giai đoạn 3) mà không tiến triển sau 4 chu kỳ của trị liệu cặp đôi hàng đầu với cisplatin hoặc carboplatin kết hợp với gemcitabine, paclitaxel, hoặc docetaxel. Không bao gồm trị liệu cặp đôi hàng đầu với ALIMTA. Tất cả bệnh nhân bao gồm trong nghiên cứu này có tình trạng phong thái 0 hoặc 1.
Bệnh nhân được điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả và độ an toàn được đánh giá từ thời điểm ngẫu nhiên sau khi hoàn tất trị liệu hàng đầu. Bệnh nhân được điều trị trung bình 5 chu kỳ của trị liệu duy trì với ALIMTA và 3,5 chu kỳ với giả dược. Tổng cộng 213 bệnh nhân (48,3%) hoàn tất ≥ 6 chu kỳ và tổng cộng 103 bệnh nhân (23,4%) hoàn tất ≥ 10 chu kỳ điều trị với ALIMTA.
Nghiên cứu đáp ứng điểm kết thúc cơ bản và cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS ở nhóm ALIMTA so với nhóm giả dược (n = 581, đối tượng xem xét không phụ thuộc; trung bình 4,0 tháng và 2,0 tháng tương ứng) (tỉ lệ rủi ro = 0,6, 95% CI = 0,49 – 0,73, p < 0,00001). Tỉ lệ sống thêm trung bình với các đối tượng nói chung (n = 663) là 13,4% tháng với nhóm ALIMTA và 10,6 tháng với nhóm giả dược, tỉ lệ rủi ro = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95, p = 0,01192).
Phù hợp với các nghiên cứu ALIMTA khác, sự khác nhau về hiệu quả theo NSCLC mô học được quan sát thấy trong JMEN. Ở các bệnh nhân với NSCLC chủ yếu trừ mô tế bào hình vảy (n = 430, không phụ thuộc vào đối tượng xem xét) PFS trung bình là 4,4 tháng với nhóm ALIMTA và 1,8 tháng với nhóm giả dược, tỉ lệ rủi ro = 0,47 (95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001). Tỉ lệ sống thêm trung bình ở các bệnh nhân với NSCLC chủ yếu trừ mô tế bào hình vảy (n = 481) là 15,5% tháng với nhóm ALIMTA và 10,3 tháng với nhóm giả dược, tỉ lệ rủi ro = 0,70 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Bao gồm pha cảm ứng tỉ lệ sống sót tổng thể với các bệnh nhân NSCLC chủ yếu trừ mô tế bào hình vảy là 18,6 tháng với nhóm ALIMTA và 13,6 tháng với nhóm giả dược, tỉ lệ rủi ro = 0,71 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002).
Các kết quả PFS và OS ở các bệnh nhân với mô tế bào hình vảy không cho thấy lợi ích của ALIMTA so với giả dược.
Không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về độ an toàn của Alimta trong các phân nhóm theo mô học.
- xem Hình 2.

PARAMOUNT
Một nghiên cứu pha 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (PARAMOUNT), so sánh hiệu quả và độ an toàn của việc điều trị duy trì liên tục bằng ALIMTA cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) (n=359) với giả dược cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (n=180) ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ (Giai đoạn IIIB) hoặc di căn (Giai đoạn IV) khác ngoài mô học tế bào vảy chủ yếu, là những người đạ không tiến triển sau 4 chu kỳ điều trị kép đầu tay bằng ALIMTA phối hợp với cisplatin. Trong số 939 bệnh nhân được điều trị cảm ứng bằng ALIMTA cộng cisplatin, 539 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị duy trì bằng pemetrexed hoặc nhóm dùng giả dược. Trong số những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 44,9% có đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần và 51,9% có đáp ứng bệnh ổn định với việc điều trị cảm ứng bằng ALIMTA cộng cisplatin. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị duy trì cần phải có điểm số về tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG (Nhóm Hợp tác về Ung thư phương Đông) là 0 hoặc 1. Thời gian trung bình từ lúc bắt đầu trị liệu cảm ứng bằng ALIMTA cộng cisplatin đến khi bắt đầu điều trị duy trì là 2,96 tháng ở cả nhóm dùng pemetrexed và nhóm dùng giả dược. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đã được điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả và độ an toàn đã được đánh giá từ thời điểm chọn ngẫu nhiên sau khi hoàn thành trị liệu (cảm ứng) đầu tay. Các bệnh nhân nhận được trung bình 4 chu kỳ điều trị duy trì bằng ALIMTA và 4 chu kỳ bằng giả dược. Tổng cộng có 169 bệnh nhân (47,1%) đã hoàn thành ≥ 6 chu kỳ điều trị duy trì bằng ALIMTA, đại diện cho ít nhất tổng cộng 10 chu kỳ ALIMTA.
Nghiên cứu đã đáp ứng tiêu chí đánh giá chính và cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) ở nhóm ALIMTA nhiều hơn nhóm giả dược (n=472, nhóm được xem xét độc lập; trung bình 3,9 tháng và 2,6 tháng, theo thứ tự tương ứng) (tỷ số nguy cơ = 0,64; khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,51-0,81; p = 0,0002). Xem xét độc lập về chụp hình ảnh bệnh nhân đã xác nhận các kết quả đánh giá của nhà nghiên cứu về thời gian sống còn không tiến triển bệnh. Đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, như đã được đánh giá từ lúc bắt đầu điều trị khởi đầu bước một bằng ALIMTA cộng cisplatin, thời gian sống còn không tiến triển bệnh trung bình theo đánh giá của nhà nghiên cứu là 6,9 tháng đối với nhóm dùng ALIMTA và 5,6 tháng đối với nhóm dùng giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,59; khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,47-0,74).
Sau khi trị liệu khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin (4 chu kỳ), việc điều trị bằng ALIMTA trội hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược về thời gian sống còn toàn bộ (OS) (trung bình 13,9 tháng so với 11,0 tháng; tỷ số nguy cơ = 0,78, khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,64-0,96; p = 0,0195). Tại thời điểm phân tính sống còn cuối cùng, 28,7% bệnh nhân còn sống hoặc mất theo dõi ở nhóm ALIMTA so với 21,7% ở nhóm giả dược. Hiệu quả điều trị tương đối của ALIMTA là nhất quán giữa các phân nhóm (bao gồm giai đoạn bệnh, đáp ứng với trị liệu khởi đầu, tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của ECOG, tình trạng hút thuốc lá, giới tính, mô học và tuổi) và giống như đã quan sát thấy trong phân tích thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống còn bệnh không tiến triển bệnh (PFS) chưa điều chỉnh. Tỷ lệ sống còn 1 năm và 2 năm đối với bệnh nhân đang dùng ALIMTA là 58% và 32% theo thứ tự tương ứng, so với 45% và 21% đối với bệnh nhân dùng giả dược. Từ lúc bắt đầu điều trị khởi đầu bước một bằng ALIMTA cộng cisplatin, thời gian sống còn trung bình của bệnh nhân là 16,9 tháng đối với nhóm ALIMTA là 14,0 tháng đối với nhóm giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,78; khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,64-0,96). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân nhận được điều trị sau nghiên cứu là 64,3% đối với nhóm ALIMTA và 71,7% đối với nhóm giả dược.
- xem Hình 3.

Dữ liệu an toàn của việc điều trị duy trì bằng ALIMTA từ 2 nghiên cứu JMEN và PARAMOUNT là tương tự.

Dược động học

Đặc tính dược động học của pemetrexed sau khi dùng đơn liều đã được đánh giá trên 426 bệnh nhân ung thư có u rắn khác nhau với các liều từ 0,2 đến 838 mg/m² được tiêm truyền trong thời gian 10 phút. Pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 9 lít/m². Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed liên kết với protein huyết tương khoảng 81%. Sự kết hợp không bị ảnh hưởng đáng kể bởi các mức độ suy thận khác nhau. Pemetrexed ít chuyển hóa ở gan. Pemetrexed được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, với 70% đến 90% của liều dùng được thu hồi ở dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu sau khi tiêm truyền. Hệ số thanh thải tổng cộng của pemetrexed là 91,8 ml/phút và nửa đời thải trừ khỏi huyết tương là 3,5 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin là 90 ml/phút). Sự dao động về độ thanh thải giữa các bệnh nhân ở mức độ vừa, là 19,3%. Mức độ phơi nhiễm hệ thống (AUC) của pemetrexed và nồng độ tối đa trong huyết tương tăng tỷ lệ với liều. Dược động học của pemetrexed không thay đổi trong nhiều chu kỳ điều trị.
Các đặc tính dược động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng bởi cisplatin dùng đồng thời. Bổ sung acid folic đường uống và vitamin B₁₂ tiêm bắp không ảnh hưởng tới dược động học của pemetrexed.

An toàn tiền lâm sàng

Dùng pemetrexed cho chuột nhắt trắng mang thai làm giảm khả năng sống được của thai, giảm trọng lượng thai, làm hóa xương không hoàn toàn của một số cấu trúc của bộ xương và khe hở vòm miệng.
Dùng pemetrexed cho chuột nhắt đực gây độc tính với sinh sản có thể hiện bằng giảm khả năng sinh sản và teo tinh hoàn.Trong một nghiên cứu tiến hành với giống chó săn tiêm tĩnh mạch ngắt quãng trong 9 tháng, các rối loạn về tinh hoàn (thoái hóa/hoại tử biểu mô ống sinh tinh) đã được phát hiện. Điều này gợi ý pemetrexed có thể làm giảm khả năng sinh sản của nam giới. Ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của giống cái chưa được nghiên cứu.
Pemetrexed không gây đột biến trong xét nghiệm về sai khác cấu trúc nhiễm sắc thể in vitro ở tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc, hoặc xét nghiệm Ames. Đã chứng minh pemetrexed không gây gãy trong thử nghiệm trên các nhân sinh sản in vivo ở chuột nhắt trắng.
Chưa có các nghiên cứu về khả năng gây ung thư của pemetrexed.

Chỉ định/Công dụng

• U trung biểu mô màng phổi ác tính
ALIMTA kết hợp với cisplatin được chỉ định để điều trị các bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính không thể cắt bỏ chưa được dùng hóa trị liệu.
• Ung thư phổi tế bào không nhỏ
ALIMTA kết hợp với cisplatin là trị liệu bước một trong điều trị cho các bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ khu trú giai đoạn muộn hoặc đã di căn, không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học (xem phần “Dược lực học”).
ALIMTA được chỉ định để điều trị duy trì ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà bệnh không tiến triển sau 4 chu kỳ hóa trị liệu đầu tay dựa trên platin.
ALIMTA được chỉ định như một đơn trị liệu bước hai chỉ định trong điều trị cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học (xem phần “Dược lực học”).

Liều lượng & Cách dùng

Chỉ dùng ALIMTA dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chống ung thư.
ALIMTA phối hợp với cisplatin: liều khuyến cáo của ALIMTA là 500 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể (BSA), tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Liều khuyến cáo của cisplatin là 75 mg/m² BSA tiêm truyền trong hai giờ, khoảng 30 phút sau khi tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Bệnh nhân phải được nhận liệu pháp chống nôn đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi tiêm truyền cisplatin (xem thêm thông tin về sử dụng cisplatin trong Tóm tắt đặc tính sản phẩm của thuốc).
ALIMTA dùng đơn độc: Ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đã từng dùng hóa trị liệu trước đó, liều khuyến cáo của ALIMTA là 500 mg/m² BSA, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.
Chuẩn bị trước khi trị liệu: Để giảm tần xuất và mức độ nặng của các phản ứng da, cần cho bệnh nhân sử dụng một corticosteroid vào ngày trước, ngày tiêm truyền, và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed. Sử dụng corticosteroid với liều tương đương dexamethason 4mg uống 2 lần mỗi ngày (xem phần “Cảnh báo”).
Để giảm độc tính của thuốc, bệnh nhân điều trị với pemetrexed phải dùng bổ sung vitamin (xem phần “Cảnh báo”). Bệnh nhân phải uống acid folic hoặc một chế phẩm nhiều vitamin có chứa acid folic (350 đến 1.000 microgam) hàng ngày. Ít nhất phải uống 5 liều acid folic trong 7 ngày trước khi dùng liều pemetrexed đầu tiên, và phải tiếp tục uống trong toàn bộ đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng. Bệnh nhân cũng phải được tiêm bắp vitamin B₁₂ (1.000 microgam) trong tuần trước liều pemetrexed đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó. Những lần tiêm vitamin B₁₂ tiếp sau có thể vào cùng ngày với pemetrexed.
Theo dõi: Trước mỗi liều dùng pemetrexed, bệnh nhân phải được kiểm tra toàn bộ số lượng tế bào máu bao gồm công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu. Trước mỗi đợt dùng hóa trị liệu, cần làm xét nghiệm hóa sinh máu để đánh giá chức năng thận và gan. Trước khi bắt đầu mỗi chu kỳ hóa trị liệu, tiêu chuẩn bệnh nhân cần phải đạt được như sau: số lượng bạch cầu trung tính (ANC) phải ≥ 1.500/mm³ và số lượng tiểu cầu phải ≥ 100.000/mm³.
Hệ số thanh thải creatinin phải ≥ 45 ml/phút.
Bilirubin toàn phần phải ≤ 1.5 lần giới hạn trên của bình thường. Phosphatase kiềm (AP), aspartat transaminase (AST hoặc SGOT) và alanin transaminase (ALT hoặc SGPT) phải ≤ 3 lần giới hạn trên của bình thường. Phosphatase kiềm, AST và ALT ≤ 5 lần giới hạn trên của bình thường có thể chấp nhận được trong trường hợp có di căn tới gan.
Điều chỉnh liều: Sự điều chỉnh liều lúc bắt đầu một chu kỳ tiếp sau phải dựa trên số lượng tế bào máu thấp nhất hoặc độc tính tối đa trên các cơ quan khác ngoài máu từ chu kỳ điều trị trước. Việc điều trị có thể hoãn lại để bệnh nhân có đủ thời gian hồi phục. Khi hồi phục, bệnh nhân phải được tiếp tục điều trị theo các chỉ dẫn ở các Bảng 4, 5 và 6, có thể áp dụng cho ALIMTA dùng đơn độc hoặc kết hợp với cisplatin.
- xem Bảng 4.

Nếu bệnh nhân xuất hiện các độc tính khác ngoài máu ≥ mức độ 3 (không kể độc tính trên thần kinh), phải ngừng dùng ALIMTA cho tới khi thuyên giảm tới mức thấp hơn hoặc bằng trị số trước điều trị của bệnh nhân. Việc điều trị sẽ lại được tiếp tục theo các chỉ dẫn ở Bảng 5.
- xem Bảng 5.

Trong trường hợp có độc tính thần kinh, điều chỉnh liều ALIMTA và cisplatin theo hướng dẫn ở Bảng 6. Bệnh nhân phải ngừng điều trị nếu quan sát thấy độc tính thần kinh mức độ 3 hoặc 4.
- xem Bảng 6.

Phải ngừng điều trị với ALIMTA sau 2 lần giảm liều nếu bệnh nhân có bất cứ độc tính nào trên máu hoặc ngoài máu mức độ 3 hoặc 4, hoặc ngay lập tức nếu quan sát thấy độc tính thần kinh mức độ 3 hoặc 4.
Người già: Trong nghiên cứu lâm sàng, không có dấu hiệu là bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên có nguy cơ về tác dụng không mong muốn nhiều hơn so với bệnh nhân dưới 65 tuổi. Không cần sự giảm liều nào khác ngoài chế độ giảm liều được khuyến cáo chung cho tất cả bệnh nhân.
Trẻ em và thiếu niên: ALIMTA không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi vì chưa xác định sự an toàn và hiệu quả trong nhóm bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy thận: (Công thức Cockcroft và Gault chuẩn hoặc tốc độ lọc cầu thận đo bằng phương pháp thanh thải huyết thanh Tc99m-DPTA): pemetrexed được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi bởi sự bài tiết của thận. Trong nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinin ≥ 45 ml/phút không cần sự điều chỉnh liều nào khác ngoài sự điều chỉnh được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân. Không có đủ dữ liệu về sử dụng pemetrexed ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 45 ml/phút; do đó không khuyến cáo dùng pemetrexed.
Bệnh nhân suy gan: Không tìm thấy có sự liên quan giữa AST (SGOT), ALT (SGPT), hoặc bilirubin toàn phần và dược động học của pemetrexed. Tuy nhiên bệnh nhân bị suy gan với bilirubin > 1,5 lần giới hạn trên của bình thường và/hoặc transaminase > 3,0 lần giới hạn trên của bình thường (không có di căn gan) hoặc > 5,0 lần giới hạn trên của bình thường (có di căn gan) chưa được nghiên cứu riêng biệt.

Cảnh báo

Pemetrexed có thể ức chế chức năng tủy xương biểu hiện bằng giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu và thiếu máu (xem phần Tác dụng ngoại ý). Sự ức chế tủy thường là độc tính giới hạn liều lượng. Phải theo dõi tác dụng ức chế tủy trong quá trình điều trị cho bệnh nhân và không được cho bệnh nhân dùng pemetrexed cho tới khi số lượng bạch cầu trung tính (ANC) đạt mức ≥ 1.500/mm³ và số lượng tiểu cầu đạt mức ≥ 100.000/mm³. Sự giảm liều trong các chu kỳ tiếp sau dựa trên ANC, số lượng tiểu cầu thấp nhất và độc tính ngoài máu tối đa nhận thấy từ chu kỳ điều trị trước (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Khi được điều trị trước với acid folic và vitamin B₁₂, bệnh nhân ít gặp độc tính hơn và giảm được các độc tính trên máu và ngoài máu mức độ 3/4 như giảm bạch cầu trung tính, sốt giảm bạch cầu trung tính và nhiễm khuẩn kèm giảm bạch cầu trung tính độ 3/4. Do đó phải hướng dẫn bệnh nhân điều trị với pemetrexed rằng dùng acid folic và vitamin B₁₂ là biện pháp dự phòng để giảm độc tính liên quan tới thuốc (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Các phản ứng da đã được báo cáo ở bệnh nhân không được điều trị trước với corticosteroid. Việc điều trị trước với dexamethason (hoặc tương đương) có thể làm giảm tần xuất và mức độ nặng của phản ứng da (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Một số lượng hạn chế các bệnh nhân được nghiên cứu có độ thanh thải creatinin dưới 45 ml/phút. Do đó, không khuyến cáo dùng pemetrexed cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 45 ml/phút (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79 ml/phút) phải tránh dùng các thuốc chống viêm không-steroid (NSAIDs) như ibuprofen, và aspirin (> 1,3g/ngày) trong 2 ngày trước ngày dùng, và 2 ngày sau khi dùng pemetrexed (xem phần Tương tác). Tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn để điều trị với pemetrexed phải tránh dùng NSAID có nửa đời thải trừ dài trong ít nhất 5 ngày trước ngày dùng, và ít nhất 2 ngày sau khi dùng pemetrexed (xem phần Tương tác).
Các biến cố nghiêm trọng trên thận, bao gồm cả suy thận cấp đã được báo cáo khi sử dụng pemetrexed đơn độc hoặc phối hợp với các hoá chất trị liệu khác. Nhiều trong số những bệnh nhân gặp các biến cố này đều có các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn của bệnh thận như mất nước hay bị tăng huyết áp hoặc đái tháo đường từ trước.
Ảnh hưởng của dịch ở khoang thứ ba, như dịch tràn màng phổi hoặc cổ trướng (báng) đối với pemetrexed không được biết. Ở bệnh nhân có dịch ở khoang thứ ba có ý nghĩa lâm sàng, phải xem xét việc dẫn lưu dịch trước khi dùng pemetrexed.
Do độc tính trên tiêu hóa của pemetrexed dùng kết hợp với cisplatin, mất nước nặng đã được ghi nhận. Vì vậy, bệnh nhân phải được chống nôn đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi điều trị.
Các biến cố không mong muốn nghiêm trọng trên tim mạch gồm nhồi máu cơ tim và biến cố mạch máu não ít xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed, thường xảy ra khi dùng kết hợp với một thuốc độc hại tế bào khác. Phần lớn bệnh nhân gặp các tác dụng này đã có các yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Tình trạng suy giảm miễn dịch thường gặp ở bệnh nhân ung thư. Do đó, không khuyến cáo dùng đồng thời với vaccin sống giảm độc tính (xem phần Chống chỉ định và Tương tác).
Pemetrexed có thể gây tổn hại về di truyền. Nam giới trưởng thành về sinh dục được khuyên không thụ tinh trong khi điều trị và tới 6 tháng sau đó. Các biện pháp tránh thai hoặc kiêng giao hợp được khuyến cáo. Do trị liệu với pemetrexed có thể gây vô sinh không hồi phục, nam giới được khuyên tìm sự hướng dẫn về cất trữ tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị.
Phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng các biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi điều trị với pemetrexed (xem phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
Các trường hợp viêm phổi khu trú do xạ trị đã được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị tia xạ trước, trong hoặc sau khi dùng pemetrexed. Cần đặc biệt chú ý tới các bệnh nhân này và thận trọng khi sử dụng các hoá chất nhạy cảm tia xạ khác.
Một số trường hợp thu hồi bức xạ đã được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị tia xạ vài tuần hoặc vài năm trước đó.
Thuốc có chứa khoảng 54 mg natri mỗi lọ. Thận trọng với những bệnh nhân cần kiểm soát chế độ muối.
Tác dụng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu về tác dụng trên khả năng lái xe và điều khiển máy móc. Tuy nhiên, đã có báo cáo là pemetrexed có thể gây mệt mỏi. Vì vậy bệnh nhân phải được nhắc nhở đối với việc lái xe hoặc vận hành máy móc nếu tác dụng này xảy đến.

Quá Liều

Các triệu chứng của quá liều được báo cáo gồm giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm số lượng tiểu cầu, viêm niêm mạc, đa bệnh lý thần kinh cảm giác và ban da. Các biến chứng dự đoán của quá liều gồm ức chế tủy xương được biểu hiện bởi giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu và thiếu máu. Ngoài ra, có thể gặp nhiễm khuẩn có hoặc không có sốt, tiêu chảy, và/hoặc viêm niêm mạc. Trong trường hợp nghi quá liều, phải theo dõi bệnh nhân, kiểm tra công thức máu và thực hiện liệu pháp hỗ trợ khi cần. Cân nhắc việc sử dụng calci folinat/acid folinic trong điều trị quá liều pemetrexed.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với pemetrexed hoặc với bất cứ tá dược nào.
Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed (xem phần “Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú”).
Dùng đồng thời vaccin sốt vàng (xem phần “Tương tác”).

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Không có dữ liệu từ việc sử dụng pemetrexed ở phụ nữ mang thai nhưng pemetrexed, cũng như các chất chống chuyển hóa khác, bị nghi là gây những khuyết tật bẩm sinh nghiêm trọng khi dùng trong thời kỳ mang thai. Nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính sinh sản (xem phần Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Pemetrexed không được dùng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật sự cần thiết sau khi đã cân nhắc kỹ sự cần thiết điều trị cho mẹ và nguy cơ đối với thai (xem phần Cảnh báo).
Phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi điều trị với pemetrexed.
Pemetrexed có thể gây tổn hại di truyền. Nam giới trưởng thành về sinh dục được khuyên không nên làm cha trong khi điều trị và tới 6 tháng sau đó. Các biện pháp tránh thai hoặc kiêng quan hệ tình dục được khuyến cáo. Do trị liệu với pemetrexed có khả năng gây vô sinh không hồi phục, nam giới được khuyên tìm sự tư vấn về cất trữ tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị.
Không biết pemetrexed có bài tiết vào sữa người hay không và không thể loại trừ các tác dụng không mong muốn trên trẻ bú sữa mẹ. Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed (xem phần Chống chỉ định).

Tương tác

Pemetrexed được thải trừ chủ yếu ở dạng không đổi qua thận nhờ bài tiết ở ống thận và một phần nhờ lọc ở cầu thận. Việc dùng đồng thời với các thuốc độc trên thận (như aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platin, cyclosporin) có thể làm chậm sự thanh thải pemetrexed. Cần thận trọng khi phối hợp các thuốc này. Nếu cần dùng, phải theo dõi chặt chẽ độ thanh thải creatinin.
Việc dùng đồng thời với các chất cũng được bài tiết bởi ống thận (như probenecid, penicilin) có khả năng làm chậm sự thanh thải pemetrexed. Phải thận trọng khi dùng các thuốc này kết hợp với pemetrexed. Nếu cần dùng, phải theo dõi chặt chẽ độ thanh thải creatinin.
Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 ml/phút), liều cao các thuốc chống viêm không steroid (NSAID, như ibuprofen > 1.600 mg/ngày) và aspirin ở liều cao (≥ 1,3 g/ngày) có thể làm giảm sự thải trừ pemetrexed, và do đó làm tăng các tác dụng không mong muốn của pemetrexed. Vì vậy, phải thận trọng khi dùng liều cao NSAID, hoặc aspirin đồng thời với pemetrexed cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 ml/phút).
Ở bệnh nhân có suy thận nhẹ đến vừa (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79 ml/phút), phải tránh dùng đồng thời NSAID (như ibuprofen), hoặc aspirin ở liều cao trong 2 ngày trước, ngày dùng, và 2 ngày sau khi dùng pemetrexed (xem phần Cảnh báo).
Trong khi không có dữ liệu về  nguy cơ tương tác với NSAID có nửa đời thải trừ dài hơn như piroxicam hoặc rofecoxib, phải tránh dùng đồng thời với pemetrexed trong ít nhất 5 ngày trước ngày dùng, và ít nhất 2 ngày sau khi dùng pemetrexed (xem phần Cảnh báo).
Pemetrexed ít được chuyển hóa ở gan. Các kết quả nghiên cứu in vitro với microsome gan người cho thấy pemetrexed có thể không gây ức chế có ý nghĩa lâm sàng sự chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, và CYP1A2.
Tương tác hay gặp với tất cả thuốc độc hại tế bào: Vì nguy cơ huyết khối tăng lên ở bệnh nhân ung thư, liệu pháp chống đông thường được dùng. Do có sự dao động lớn giữa các cá thể về tình trạng đông máu trong các bệnh và do khả năng tương tác giữa các thuốc chống đông máu đường uống với hóa trị liệu chống ung thư nên cần phải theo dõi INR (International Normalised Ratio: tỷ số bình thường hóa quốc tế) thường xuyên hơn, nếu quyết định sử dụng các thuốc chống đông đường uống cho bệnh nhân.
Chống chỉ định dùng đồng thời: vaccin sốt vàng: nguy cơ tử vong vì bệnh do vaccin phát triển toàn thân (xem phần Chống chỉ định).
Không khuyến cáo dùng đồng thời: vaccin sống giảm tính độc (trừ sốt vàng): nguy cơ bệnh toàn thân, có thể gây tử vong. Nguy cơ tăng lên ở các đối tượng đã bị suy giảm miễn dịch bởi bệnh căn bản. Dùng vaccin bất hoạt nếu có (bệnh bại liệt) (xem phần Cảnh báo).

Tương kỵ

Pemetrexed tương kỵ vật lý với chất pha loãng chứa calci, bao gồm thuốc tiêm Ringer lactat và thuốc tiêm Ringer. Vì không có các nghiên cứu về tương hợp (với các thuốc và chất pha loãng khác), không được trộn lẫn sản phẩm thuốc này với các sản phẩm thuốc khác.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt hồ sơ an toàn
Các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo thường gặp nhất liên quan với pemetrexed, được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp, gồm ức chế tủy xương với biểu hiện như thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và độc tính đường tiêu hóa với biểu hiện như chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, viêm họng, viêm niêm mạc và viêm miệng. Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm độc tính đối với thận, tăng aminotransferase, rụng tóc, mệt mỏi, mất nước, nổi ban, nhiễm trùng/nhiễm khuẩn và bệnh thần kinh.
Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn
Bảng dưới đây cung cấp tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo ở > 5% của 168 bệnh nhân có u trung biểu mô dùng cisplatin và pemetrexed, và 163 bệnh nhân có u trung biểu mô dùng cisplatin đơn độc được phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm. Trong cả hai nhóm điều trị, các bệnh nhân chưa từng dùng hóa trị liệu này được bổ sung đầy đủ acid folic và vitamin B₁₂.
+ Các phản ứng bất lợi
Quy ước về tần suất: Rất hay gặp (≥ 1/10), hay gặp (≥ 1/100 và < 1/10), ít gặp (≥ 1/1000 và < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10000 và < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10000) và không rõ (không thể ước tính được từ các báo cáo tự phát hiện có).
Trong từng nhóm phân loại theo tần suất, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 7.

Trong bảng này đã dùng mức giới hạn 5% để bao gồm tất cả các biến cố mà người báo cáo cho rằng có thể liên quan đến việc sử dụng pemetrexed và cisplatin.
Các độc tính CTC có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở ≥ 1% và ≤ 5% (hay gặp) bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng cisplatin và pemetrexed bao gồm: suy thận, nhiễm trùng, sốt, sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính, tăng AST, ALT, và GGT, mày đay và đau ngực.
Các độc tính CTC có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở ≤ 1% bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng cisplatin và pemetrexed bao gồm loạn nhịp tim và bệnh thần kinh vận động.
Bảng 8 cung cấp tần suất và mức độ nghiêm trọng của tác dụng không mong muốn đã được báo cáo ở > 5% của 265 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed đơn độc có bổ sung acid folic và vitamin B₁₂, và của 276 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng docetaxel đơn độc. Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ khu trú giai đoạn nặng hoặc di căn và đã từng điều trị hoá chất.
- xem Bảng 8.

Trong bảng này, đã dùng một điểm giới hạn 5% để bao gồm tất cả tác dụng không mong muốn mà người báo cáo cho là có thể liên quan đến việc sử dụng pemetrexed.
Các độc tính CTC có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở > 1% và ≤ 5% bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed gồm: nhiễm khuẩn không có giảm bạch cầu trung tính, sốt giảm bạch cầu trung tính, phản ứng dị ứng/quá mẫn, tăng creatinin, bệnh thần kinh vận động, bệnh thần kinh cảm giác, ban đỏ đa dạng và đau bụng.
Các độc tính CTC có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở ≤ 1% (ít gặp) bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed gồm có loạn nhịp trên thất.
Các độc tính về xét nghiệm độ 3 và độ 4 có ý nghĩa lâm sàng tương tự nhau giữa các kết quả của pha 2 hợp nhất từ 3 nghiên cứu dùng đơn độc pemetrexed (n = 164) và kết quả của nghiên cứu pha 3 dùng pemetrexed được mô tả ở trên, ngoại trừ giảm bạch cầu trung tính (12,8% so với 5,3%, tương ứng) và tăng alanine transaminase (15,2% so với 1,9%, tương ứng). Những sự khác nhau này có thể do khác nhau trong quần thể bệnh nhân, vì các nghiên cứu pha 2 bao gồm cả những bệnh nhân ung thư vú chưa dùng và đã dùng hóa trị liệu trước, có di căn gan từ trước và/hoặc các xét nghiệm chức năng gan không bình thường trước nghiên cứu.
Bảng 9 dưới đây cung cấp số liệu về tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn được cho có thể là do thuốc nghiên cứu, đã được báo cáo ở > 5% trong số 839 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ngẫu nhiên được điều trị bằng cisplatin và pemetrexed và 830 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ngẫu nhiên được điều trị bằng cisplatin và gemcitabine. Tất cả các bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu như là trị liệu khởi đầu cho ung thư phổi không tế bào nhỏ khu trú giai đoạn nặng hoặc đã di căn; bệnh nhân ở cả hai nhóm đều được điều trị hỗ trợ bằng acid folic và vitamin B₁₂.
- xem Bảng 9.

Trong bảng này, đã dùng một điểm giới hạn 5% để bao gồm tất cả tác dụng không mong muốn mà người báo cáo cho là có thể liên quan đến pemetrexed và cisplatin.
Các độc tính có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở mức ≥ 1% và ≤ 5% bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed và cisplatin gồm: tăng AST, tăng ALT, nhiễm trùng, sốt giảm bạch cầu trung tính, suy thận, sốt, mất nước, viêm kết mạc và giảm độ thanh thải creatinine.
Các độc tính có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ≤ 1% ở bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed và cisplatin gồm có tăng GGT, đau ngực, loạn nhịp tim và bệnh thần kinh vận động.
Các độc tính có ý nghĩa lâm sàng tùy thuộc giới tính cũng tương tự như quần thể chung của bệnh nhân dùng pemetrexed kết hợp cisplatin.
Bảng 10 dưới đây cung cấp số liệu về tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn được cho có thể là do thuốc nghiên cứu, đã được báo cáo ở > 5% trong số 800 bệnh nhân ngẫu nhiên được chỉ định điều trị đơn lẻ pemetrexed và 402 bệnh nhân ngẫu nhiên được chỉ định dùng giả dược trong nghiên cứu điều trị duy trì bằng pemetrexed đơn độc (JMEN: N=663) và điều trị duy trì liên tục bằng pemetrexed (PARAMOUNT: N=539). Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III hoặc IV và đã dùng hóa trị liệu cơ bản platin trước kia. Bệnh nhân ở cả hai nhóm đều được điều trị hỗ trợ bằng acid folic và vitamin B₁₂.
- xem Bảng 10.

Độc tính theo tiêu chuẩn độc tính chung (CTC) có ý nghĩa lâm sàng ở bất kỳ cấp độ nào đã được báo cáo ở ≥ 1% và ≤ 5% bệnh nhân đã được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng pemetrexed bao gồm: giảm bạch cầu trung tính có sốt, nhiễm trùng, giảm tiểu cầu, tiêu chảy, táo bón, rụng tóc, ngứa, sốt (không giảm bạch cầu trung tính), bệnh bề mặt mắt (bao gồm cả viêm kết mạc), tăng chảy nước mắt, chóng mặt và bệnh thần kinh vận động.
Độc tính theo tiêu chuẩn độc tính chung (CTC) đã được báo cáo ở < 1% bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng pemetrexed bao gồm: phản ứng dị ứng/quá mẫn, ban đỏ đa dạng, loạn nhịp trên thất và nghẽn mạch phổi.
Độ an toàn đã được đánh giá đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng pemetrexed (N=800). Tỉ lệ các phản ứng phụ đã được đánh giá đối với những bệnh nhân có ≤ 6 chu kỳ điều trị duy trì bằng pemetrexed (N=519) và so với những bệnh nhân có > 6 chu kỳ điều trị bằng pemetrexed (N=281). Đã quan sát thấy tăng các phản ứng phụ (tất cả các cấp độ) với thời gian sử dụng thuốc dài hơn. Mức tăng có ý nghĩa về tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cấp độ 3/4 có thể liên quan với thuốc nghiên cứu đã được quan sát với thời gian sử dụng pemetrexed dài hơn (≤ 6 chu kỳ: 3,3; > 6 chu kỳ: 6,4%, p=0,046). Không có sự khác biệt nào có ý nghĩa thống kê về bất kỳ các phản ứng phụ cấp độ 3/4 riêng lẻ nào khác đã được thấy với thời gian sử dụng thuốc dài hơn.
Có ít báo cáo về các biến cố tim mạch và mạch máu não nghiêm trọng bao gồm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, tai biến mạch máu não và cơn thiếu máu cục bộ nhất thời trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed, thường xảy ra khi dùng phối hợp với một thuốc độc hại tế bào khác. Phần lớn bệnh nhân gặp các tác dụng này đã có các yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước.
Hiếm có các báo cáo về viêm gan, có nguy cơ trầm trọng, trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed.
Giảm toàn thể huyết cầu ít khi được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với pemetrexed.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, các trường hợp viêm đại tràng (bao gồm chảy máu ruột và trực tràng, đôi khi gây tử vong, thủng ruột, hoại tử ruột và viêm ruột tịt) ít khi được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng pemetrexed.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, viêm phổi mô kẽ và suy hô hấp, đôi khi gây tử vong, ít khi được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng pemetrexed.
Cũng ít có báo cáo về các trường hợp phù ở bệnh nhân dùng pemetrexed.
Viêm thực quản/viêm thực quản phóng xạ được báo cáo không thường xuyên trong quá trình thử nghiệm lâm sàng với pemetrexed.
Nhiễm khuẩn, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo thường gặp trong các thử nghiệm lâm sàng với pemetrexed.
Trong quá trình theo dõi hậu mãi, các phản ứng không mong muốn sau đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pemetrexed:
Có ít trường hợp báo cáo về suy thận cấp ở bệnh nhân dùng pemetrexed đơn độc hoặc phối hợp với các hoá trị liệu khác (xem phần Cảnh báo).
Có ít trường hợp báo cáo về viêm phổi khu trú do tia xạ ở bệnh nhân có xạ trị trước, trong và sau khi điều trị bằng pemetrexed (xem phần Cảnh báo).
Hiếm có trường hợp báo cáo về thu hồi bức xạ ở bệnh nhân đã xạ trị trước đó (xem phần Cảnh báo).
Có ít trường hợp báo cáo về thiếu máu ngoại vi đôi khi dẫn tới hoại tử chi. Các tình trạng bọng nước hiếm gặp đã được báo cáo bao gồm cả hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc, trong một số trường hợp đã gây tử vong.
Đã có báo cáo hiếm gặp về bệnh thiếu máu tan huyết ở bệnh nhân được điều trị bằng pemetrexed.
Các trường hợp hiếm gặp về sốc phản vệ đã được báo cáo.

Thận trọng

THẬN TRỌNG ĐẶC BIỆT VỀ TIÊU HỦY VÀ LƯU THÔNG
1. Dùng kỹ thuật vô khuẩn trong khi hoàn nguyên và pha loãng thêm pemetrexed để tiêm truyền tĩnh mạch.
2. Tính liều và số lọ ALIMTA cần dùng. Mỗi lọ chứa một lượng dôi pemetrexed để dễ lấy lượng thuốc ghi nhãn.
3. Hoàn nguyên lọ 500 mg với 20 ml dung dịch natri clorid 9 mg/ml (0,9%) để tiêm, không có chất bảo quản, tạo thành dung dịch chứa 25mg/ml pemetrexed. Lắc xoáy lọ nhẹ nhàng tới khi bột hòa tan hoàn toàn. Dung dịch thu được trong và có màu thay đổi từ không màu đến vàng hoặc xanh lá cây-vàng mà không ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm. Dung dịch hoàn nguyên có pH giữa 6,6 và 7,8. Cần có sự pha loãng thêm.
4. Thể tích thích hợp của dung dịch hoàn nguyên pemetrexed phải được pha loãng thêm thành 100 ml bằng dung dịch natri clorid 9 mg/ml (0,9%) để tiêm, không có chất bảo quản, và được tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút.
5. Các dung dịch tiêm truyền pemetrexed được pha như chỉ dẫn ở trên tương hợp với các bộ tiêm truyền và các túi tiêm truyền tráng polyvinyl clorid và polyolefin.
6. Các sản phẩm thuốc tiêm phải được kiểm tra bằng mắt về chất lạ và sự đổi màu trước khi dùng. Nếu quan sát thấy chất lạ, không được dùng.
7. Các dung dịch pemetrexed chỉ để dùng một lần. Phần sản phẩm không dùng hoặc vật liệu thải phải vứt bỏ theo đúng các yêu cầu của địa phương.
THẬN TRỌNG TRONG PHA CHẾ VÀ DÙNG THUỐC
Cũng như với các thuốc chống ung thư có khả năng gây độc khác, phải thận trọng khi thao tác và pha các dung dịch tiêm truyền pemetrexed. Nên sử dụng găng tay. Nếu dung dịch pemetrexed tiếp xúc với da, rửa da ngay thật kỹ với nước và xà phòng. Nếu các dung dịch pemetrexed tiếp xúc với niêm mạc, giội nước cẩn thận để rửa. Pemetrexed không phải là chất làm giộp da. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho sự thoát mạch pemetrexed. Một số ít trường hợp thoát mạch pemetrexed đã được báo cáo, tuy nhiên không được nhà nghiên cứu đánh giá là nghiêm trọng. Sự thoát mạch cần được điều trị theo thực hành chuẩn ở địa phương giống như với các thuốc không gây giộp da khác.

Bảo quản

Lọ chưa mở: Bảo quản dưới 30°C.
Dung dịch hoàn nguyên và dung dịch để truyền: Khi được tiến hành theo đúng chỉ dẫn, dung dịch hoàn nguyên và dung dịch để truyền ALIMTA không có chất bảo quản kháng khuẩn. Độ bền vững vật lý và hoá học của dung dịch hoàn nguyên và dung dịch để truyền ALIMTA vừa chuẩn bị đã được chứng minh trong 24 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh. Xét theo khía cạnh vi sinh vật, sản phẩm phải được sử dụng ngay. Nếu không dùng ngay lập tức, điều kiện bảo quản và thời gian bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng thuốc và thông thường không được quá 24 giờ ở nhiệt độ 2 đến 8°C, trừ khi việc hoàn nguyên/pha loãng thuốc được tiến hành trong khu vực vô trùng được kiểm soát và đảm bảo.

Phân loại ATC

L01BA04 - pemetrexed 

Trình bày/Đóng gói

Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền: hộp 1 lọ.