Tên chung quốc tế: Alimemazine.

Mã ATC: R06AD01.

Loại thuốc: Đối kháng thụ thể histamin H1, thuốc an thần.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 5 mg, 10 mg.

Sirô: 7,5 mg/5 ml, 30 mg/5 ml.

Thuốc tiêm (tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp): 25 mg/5 ml, tính theo alimemazin tartrat.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Alimemazin là dẫn chất phenothiazin, có tác dụng kháng histamin và kháng serotonin mạnh, thuốc còn có tác dụng an thần, giảm ho, chống nôn.

Alimemazin cạnh tranh với histamin tại các thụ thể histamin H1, do đó có tác dụng kháng histamin H1. Thuốc đối kháng với phần lớn các tác dụng dược lý của histamin, bao gồm các chứng mày đay, ngứa. Một số nghiên cứu cho rằng tác dụng chống ngứa của alimemazin do tác dụng an thần của thuốc gây ra nhiều hơn do chẹn các thụ thể H1 ngoại vi. Alimemazin có tác dụng mạnh hơn terfenadin trong điều trị ngứa về đêm ở bệnh nhân chàm và vảy nến nhưng kém hiệu quả hơn nitrazepam, một chất an thần không có tác dụng kháng histamin.

Tác dụng kháng cholinergic ngoại vi của thuốc tương đối yếu, tuy nhiên đã thấy biểu hiện ở một số người bệnh đã dùng alimemazin (thí dụ: khô mồm, nhìn mờ, bí tiểu tiện, táo bón).

Alimemazin có tác dụng an thần do ức chế enzym histamin N-methyltransferase và do chẹn các thụ thể trung tâm tiết histamin đồng thời với tác dụng trên các thụ thể khác, đặc biệt thụ thể serotoninergic. Tác dụng này cũng là cơ sở để dùng alimemazin làm thuốc tiền mê.

Dược động học

Alimemazin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 15 - 20 phút, thuốc có tác dụng và kéo dài 6 - 8 giờ. Nồng độ alimemazin trong huyết tương đạt tối đa sau 3,5 giờ với dạng siro và 4,5 giờ với dạng viên nén. Nửa đời thải trừ là 5 - 8 giờ; liên kết với protein huyết tương là 20 - 30%. Sinh khả dụng tương đối trung bình của viên nén so với siro đạt khoảng 70%. Alimemazin chuyển hóa chủ yếu qua gan thành các chất chuyển hóa N-desalkyl chưa rõ hoạt tính và thải trừ qua thận dưới dạng các chất chuyển hóa sulfoxyd (70 - 80%, sau 48 giờ).

Chỉ định

Tiền mê trước phẫu thuật.

Dị ứng hô hấp (viêm mũi, hắt hơi, sổ mũi) và ngoài da (mày đay, ngứa).

Mất ngủ của trẻ em và người lớn.

Chống chỉ định

Người rối loạn chức năng gan hoặc thận, động kinh, bệnh Parkinson, suy giáp, u tủy thượng thận, bệnh nhược cơ, phì đại tuyến tiền liệt.

Mẫn cảm với phenothiazin hoặc có tiền sử mắc bệnh glôcôm góc hẹp.

Quá liều do barbituric, opiat và rượu.

Bệnh nhân bị hôn mê hoặc bệnh nhân đã dùng một lượng lớn các thuốc an thần TKTW.

Không dùng khi giảm bạch cầu, khi đã có đợt mất bạch cầu hạt.

Trẻ em dưới 2 tuổi, trẻ bị mất nước.

Thận trọng

Thận trọng khi dùng cho người cao tuổi, đặc biệt khi thời tiết rất nóng hoặc rất lạnh (gây nguy cơ tăng hoặc hạ nhiệt). Người cao tuổi rất dễ bị giảm huyết áp thế đứng, ngất, lú lẫn và triệu chứng ngoại tháp.

Cần báo cho người bệnh biết hiện tượng buồn ngủ trong những ngày đầu điều trị và khuyên họ không nên điều khiển xe và máy móc trong những ngày dùng thuốc.

Alimemazin có thể ảnh hưởng đến các thử nghiệm da với các dị nguyên. Tránh dùng rượu hoặc các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác.

Thận trọng với các bệnh nhân bị bệnh tim mạch, động kinh, hen, loét dạ dày hoặc viêm môn vị - tá tràng; tiền sử gia đình có hội chứng tử vong đột ngột ở trẻ sơ sinh.

Thận trọng khi dùng cho trẻ em có tiền sử ngừng thở khi ngủ.

Thời kỳ mang thai

Có thông báo alimemazin gây vàng da, và các triệu chứng ngoại tháp ở trẻ nhỏ mà người mẹ đã dùng thuốc này khi mang thai. Phải tránh dùng alimemazin cho người mang thai, trừ khi thầy thuốc xét thấy cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Alimemazin có thể bài tiết vào sữa mẹ, vì vậy không nên dùng thuốc cho người mẹ cho con bú hoặc phải ngừng cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tần suất xảy ra tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào liều và thời gian sử dụng, vào chỉ định điều trị.

Thường gặp, ADR > 1/100

Mệt mỏi, uể oải, đau đầu, chóng mặt nhẹ.

Khô miệng, đờm đặc.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Táo bón.

Bí tiểu.

Rối loạn điều tiết mắt.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Máu: Mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu. Mất bạch cầu hạt thường xảy ra ở người bệnh nữ, giữa tuần thứ 4 và thứ 10 của đợt điều trị.

Tuần hoàn: Hạ huyết áp, tăng nhịp tim.

Gan: Viêm gan vàng da do ứ mật.

Thần kinh: Triệu chứng ngoại tháp, bệnh Parkinson, bồn chồn, rối loạn trương lực cơ cấp, loạn động muộn; khô miệng có thể gây hại răng và men răng; các phenothiazin có thể làm giảm ngưỡng co giật trong bệnh động kinh.

Hô hấp: Nguy cơ ngừng hô hấp, thậm chí gây tử vong đột ngột đã gặp ở trẻ nhỏ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phản ứng ngoại tháp

Các phản ứng ngoại tháp do các phenothiazin gây ra thường chia ba loại chính: Tăng trương lực cơ, chứng đứng ngồi không yên và các dấu hiệu, triệu chứng Parkinson.

Hầu hết người bệnh bị rối loạn trương lực cơ đáp ứng nhanh với điều trị bằng thuốc chống Parkinson kháng cholinergic (ví dụ benzotropin, trihexyphenidyl) hoặc với diphenhydramin.

Các dấu hiệu và triệu chứng của chứng đứng ngồi không yên thường tự động thuyên giảm. Tuy nhiên nếu chứng này gây khó chịu, thường có thể kiểm soát chứng này bằng giảm liều thuốc hoặc dùng đồng thời một thuốc chống Parkinson kháng cholinergic, một benzodiazepin hoặc propranolol.

Triệu chứng Parkinson thường được kiểm soát bằng cách sử dụng phối hợp thuốc chống Parkinson kháng cholinergic. Tuy nhiên, các thuốc chống Parkinson chỉ được dùng khi thật cần thiết.

Hội chứng ác tính do thuốc an thần có thể xảy ra ở người bệnh sử dụng các dẫn chất phenothiazin hoặc các thuốc tâm thần khác. Hội chứng này có đặc trưng là tăng thân nhiệt, rối loạn ngoại tháp nặng (gồm cả tăng trương lực cơ xương), rối loạn nhận thức ở mức độ khác nhau (gồm trạng thái lờ đờ và hôn mê) trạng thái tâm trí thay đổi (bao gồm các phản ứng giảm trương lực) và thần kinh tự trị không ổn định (gồm các tác dụng trên tim mạch).

Điều trị hội chứng an thần ác tính là cần ngừng ngay phenothiazin, điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ, điều chỉnh cân bằng nước và điện giải, giữ mát cho người bệnh và duy trì chức năng thận, điều chỉnh những rối loạn tim mạch (ổn định huyết áp), ngăn chặn biến chứng hô hấp. Hiện nay chưa có thuốc đặc trị hội chứng này, mặc dù có sử dụng các loại thuốc sau đây: Dantrolen, bromocriptin, amantadin, levodopa, carbidopa, các tác nhân chẹn dẫn truyền thần kinh - cơ không khử cực (ví dụ pancuronium) ở một số người bệnh.

Các tác dụng huyết học:

Mất bạch cầu hạt là tác dụng có hại hay gặp nhất khi dùng các dẫn chất phenothiazin.

Mặc dù tỉ lệ tác dụng không mong muốn xảy ra ở hệ máu thấp, nhưng tỉ lệ tử vong lại cao, do vậy, cần đánh giá định kỳ về huyết học cho những người bệnh dùng phenothiazin dài ngày. Nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng rối loạn tạo máu như đau họng, sốt, mệt mỏi, nên ngừng dùng thuốc ngay.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Không dùng cho trẻ em dưới 2 tuổi. Liều được tính theo lượng alimemazin tartrat; nếu có quy đổi ra lượng alimemazin.

1,25 mg alimemazin tartrat tương đương với khoảng 1,0 mg alimemazin.

Liều lượng:

Chữa mày đay, sẩn ngứa:

Người lớn: 10 mg/lần, 2 hoặc 3 lần một ngày; thậm chí tới 100 mg một ngày trong những trường hợp dai dẳng khó chữa.

Người cao tuổi nên giảm liều: 10 mg/lần, ngày dùng 1 - 2 lần.

Trẻ em trên 2 tuổi: 2,5 - 5 mg/lần, ngày 3 - 4 lần.

Tuy thuốc chống chỉ định cho trẻ em dưới 2 tuổi nhưng mức liều 250 microgam/kg/lần (tối đa 2,5 mg), 3 - 4 lần/ngày được Dược thư Anh (BNFC) khuyến cáo dùng cho trẻ từ 6 tháng đến 2 tuổi, nhưng phải do bác sĩ chuyên khoa chỉ định và điều trị.

Trước đây ở Hoa Kỳ liều dùng thấp hơn và được tính theo alimemazin base. Người lớn dùng 2,5 mg/lần, 4 lần/ngày. Trẻ em trên 3 tuổi dùng liều 2,5 mg vào ban đêm hoặc 3 lần/ngày. Tuy nhiên, hiện nay chế phẩm này không còn được lưu hành ở Hoa Kỳ.

Dùng trước khi gây mê:

Người lớn tiêm 25 - 50 mg (1 - 2 ống tiêm), một lần trước khi phẫu thuật 1 - 2 giờ.

Trẻ em 2 - 7 tuổi: Uống liều cao nhất là 2 mg/kg thể trọng, một lần trước khi gây mê 1 - 2 giờ.

Dùng với tác dụng kháng histamin, kháng ho:

Người lớn uống 5 - 40 mg/ngày, chia nhiều lần.

Trẻ em uống 0,5 - 1 mg/kg thể trọng/ngày, chia nhiều lần.

Dùng để gây ngủ:

Người lớn 5 - 20 mg, uống trước khi đi ngủ.

Trẻ em 0,25 - 0,5 mg/kg thể trọng/ngày, uống trước khi đi ngủ. Có thể dùng liều 30 đến 60 mg (6 mg/kg thể trọng) để điều trị chứng tỉnh giấc giữa đêm nghiêm trọng ở trẻ.

Điều chỉnh liều cho người cao tuổi

Mặc dù không có hướng dẫn cụ thể cho việc điều chỉnh liều cho người cao tuổi nhưng cần thận trọng khi sử dụng do người cao tuổi có nguy cơ gặp các tác dụng phụ cao hơn. Nên bắt đầu điều trị với mức liều thấp hơn.

Tương tác thuốc

Tác dụng ức chế thần kinh trung ương của thuốc này sẽ mạnh lên do rượu, thuốc ngủ barbituric và các thuốc an thần khác. Ức chế hô hấp cũng đã xảy ra khi dùng phối hợp các thuốc này. Tác dụng hạ huyết áp của các thuốc chống tăng huyết áp, đặc biệt là các thuốc chẹn thụ thể alpha - adrenergic tăng lên khi dùng phối hợp với các dẫn chất phenothiazin.

Tác dụng kháng cholinergic của các phenothiazin tăng lên khi phối hợp với các thuốc kháng cholinergic khác, dẫn tới táo bón, say nóng...

Các thuốc kháng cholinergic có thể làm giảm tác dụng chống loạn thần của các phenothiazin.

Các phenothiazin đối kháng với tác dụng trị liệu của amphetamin, levodopa, clonidin, guanethidin, epinephrin.

Một số thuốc ngăn cản sự hấp thu của phenothiazin là các antacid, các thuốc chữa Parkinson, lithi.

Liều cao alimemazin làm giảm đáp ứng với các tác nhân hạ đường huyết. Không được dùng epinephrin cho trường hợp dùng quá liều alimemazin.

Tăng độc tính trên tim khi dùng cùng cisaprid, grepafloxacin, isradipin, levomethadyl, moxifloxacin, octreotid, pentamidin.

Hầu hết các tương tác thuốc ở trên là lý thuyết và thường không gây nguy hiểm.

Mặc dù hầu hết người bệnh dùng lithi phối hợp với phenothiazin không thấy tác dụng có hại, nhưng có trường hợp loạn động, tăng triệu chứng ngoại tháp, hội chứng não cấp đã xảy ra, đặc biệt khi dùng liều cao lithi. Những người bệnh dùng thuốc phối hợp như vậy cần được theo dõi các tác dụng có hại về thần kinh. Phải ngừng điều trị ngay nếu xuất hiện các triệu chứng như trên.

Khi dùng các phenothiazin phối hợp với levodopa, tác dụng chống Parkinson của levodopa có thể bị ức chế do chẹn thụ thể dopamin ở não. Levodopa không có hiệu quả trong các hội chứng Parkinson do phenothiazin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản tốt nhất là trong khoảng 15 đến 30^oC, trừ khi có chỉ dẫn đặc biệt của nhà sản xuất. Bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng. Không để các sirô ở chỗ đông lạnh.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng quá liều các dẫn chất phenothiazin là: Buồn ngủ hoặc rối loạn ý thức, hạ huyết áp, tăng nhịp tim, biến đổi điện tâm đồ, loạn nhịp thất và hạ thân nhiệt. Các phản ứng ngoại tháp trầm trọng có thể xảy ra.

Nếu phát hiện được sớm (trước 6 giờ, sau khi uống quá liều), tốt nhất nên rửa dạ dày. Phương pháp gây nôn hầu như không được sử dụng. Có thể cho dùng than hoạt. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Cần điều trị hỗ trợ. Giãn mạch toàn thể có thể dẫn đến trụy tim mạch; nâng cao chân người bệnh có thể có hiệu quả, trong trường hợp nặng, làm tăng thể tích tuần hoàn bằng tiêm tĩnh mạch dịch truyền là cần thiết; các dịch truyền cần được làm ấm trước khi dùng để tránh chứng hạ thân nhiệt trầm trọng thêm.

Các tác nhân gây tăng co cơ như dopamin có thể dùng trong trường hợp không giải quyết được trụy tim - mạch bằng dịch truyền.

Thường không dùng các thuốc gây co mạch ngoại vi, tránh dùng epinephrin.

Loạn nhịp nhanh thất hoặc trên thất thường đáp ứng khi thân nhiệt trở lại bình thường và rối loạn tuần hoàn hoặc chuyển hóa được điều chỉnh. Nếu vẫn tiếp diễn hoặc đe dọa tính mạng, có thể dùng thuốc chống loạn nhịp. Tránh dùng lignocain hoặc thuốc chống loạn nhịp có tác dụng kéo dài.

Khi bị ức chế thần kinh trung ương nặng, cần phải hỗ trợ hô hấp. Các phản ứng loạn trương lực cơ nặng thường đáp ứng với procyclidin (5 - 10 mg) hoặc orphenadrin (20 - 40 mg) tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Tình trạng co giật cần điều trị bằng tiêm tĩnh mạch diazepam.

Hội chứng ác tính do thuốc an thần cần được điều trị bằng giữ mát cho người bệnh và có thể dùng dantrolen natri.