Nhà sản xuất

Ebewe Pharma

Nhà tiếp thị

Sandoz

Thành phần

Mỗi mL: Oxaliplatin 5 mg.

Mô tả

Dịch trong, không màu. pH=4,5-6,5. Độ thẩm thấu: khoảng 8 mOsmol/kg.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Chất chống ung thư, các hợp chất platin.
Mã ATC: L01XA03.
Cơ chế tác dụng
Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư, thuộc một họ hợp chất mới của platin, trong đó platin được tạo phức với 1 - 2 diaminocyclohexan (“DACH“) và với nhóm oxalat.
Oxaliplatin là chất đồng phân đối hình đơn, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO¹, kO²] platinum.
Oxaliplatin có phổ tác dụng rộng về hai mặt: độc tính với tế bào trong ống nghiệm, và hoạt tính chống ung thư trong cơ thể sống với nhiều hệ thống mô hình u khác nhau, trong đó có bao gồm ung thư đại - trực tràng ở người. Oxaliplatin cũng thể hiện có hoạt tính trong ống nghiệm và trong cơ thể sống trên nhiều loại ung thư đề kháng với cisplatin.
Tác động hợp lực độc tế bào đã quan sát được khi kết hợp với 5-fluorouracil cả trong ống nghiệm và trong cơ thể sống.
Tuy những công trình nghiên cứu về cơ chế tác dụng của oxaliplatin chưa đi đến kết luận hoàn toàn rõ ràng, nhưng cũng đã cho thấy là những dẫn xuất tinh chất tạo thành qua quá trình chuyển dạng sinh học của oxaliplatin sẽ tương tác với DNA để tạo ra những liên kết bắt chéo trong và ngoài mạng lưới bào tương, do đó ngăn cản việc tổng hợp DNA, từ đó trở thành độc với tế bào, và có tác dụng chống ung thư.
Hiệu quả và an toàn lâm sàng
Ở những bệnh nhân ung thư đại - trực tràng di căn, hiệu quả của oxaliplatin (với liều 85 mg/m² hai tuần một lần) kết hợp với 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) đã được ghi nhận trong ba công trình nghiên cứu trên lâm sàng.
- Đối với bệnh nhân điều trị lần đầu, có nghiên cứu giai đoạn III EFC2969 trên 420 bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên thành 2 nhóm, một nhóm được đơn trị liệu bằng 5-FU/FA (LV5FU2, n=210) và nhóm được điều trị kết hợp bằng oxaliplatin với 5-FU/FA (FOLFOX 4, n=210).
- Đối với bệnh nhân được điều trị trước đó, có nghiên cứu EFC4584 trên 821 bệnh nhân phân bố ngẫu nhiên vào 3 nhóm: một nhóm đã đề kháng với phác đồ trị liệu bao gồm irinotecan (CPT-11)+5-FU/FA nay chuyển sang dùng đơn trị liệu 5-FU/FA (nhóm LV5FU2, n=275), nhóm thứ 2 dùng đơn trị liệu oxaliplatin (n=275) và nhóm thứ 3 dùng kết hợp oxaliplatin với 5-FU/FA (nhóm FOLFOX 4, n=271).
- Cuối cùng là nghiên cứu EFC2964, là nghiên cứu giai đoạn II không có đối chứng, bao gồm những bệnh nhân đã kháng 5-FU/FA và họ được dùng 5-FU/FA kết hợp với oxaliplatin (nhóm FOLFOX 4, n = 57).
Đối với 2 nghiên cứu có đối chứng: nghiên cứu EFC2962 trên bệnh nhân lần đầu được điều trị ung thư và nghiên cứu EFC4584 trên bệnh nhân đã điều trị trước đó đã cho thấy là có tỷ lệ đáp ứng cao, tỷ lệ giữa thời gian sống sót mà bệnh không tiến triển (PFS) chia cho thời gian bệnh có tiến triển (TTP) là lớn hơn khi so sánh với tỷ lệ đó ở những bệnh nhân chỉ điều trị bằng 5-FU/FA. Trong nghiên cứu EFC4584 trên những bệnh nhân đã có điều trị và kháng thuốc, thì sự sai khác về thời gian sống sót trung bình (OS) của nhóm dùng kết hợp oxaliplatin+ 5-FU/FA so với nhóm chỉ dùng 5-FU/FA chưa có ý nghĩa thống kê. Xem bảng 1, 2, 3.

Ở những bệnh nhân trước đó đã được điều trị (EFC4584), khi tham gia nghiên cứu thì đa số cải thiện được những triệu chứng thể hiện bên ngoài lúc ban đầu. Các triệu chứng liên quan đến bệnh ở nhóm dùng oxaliplatin kết hợp với 5-FU/FA là nhiều hơn rõ rệt so với những trường hợp dùng đơn trị liệu 5-FU/FA (27,7% so với 14,6%  p = 0,0033).
Ở những bệnh nhân trước đó chưa được điều trị (EFC2962) không có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê về các mặt của chất lượng cuộc sống giữa hai nhóm điều trị. Tuy nhiên điểm số về tình hình sức khỏe nói chung, và về đau đớn trong chất lượng cuộc sống, thì nhóm đối chứng có tốt hơn chút ít, và nếu xét mặt phản ứng buồn nôn và nôn, thì nhóm dùng oxaliplatin là xấu hơn.
Ở những bệnh nhân dùng liệu pháp bổ trợ, công trình nghiên cứu so sánh thuộc giai đoạn III MOSAIC (EFC3313), đã phân phối ngẫu nhiên 2246 bệnh nhân 899 bệnh nhân giai đoạn II/giai đoạn Duke B2 và 1347 bệnh nhân giai đoạn III/giai đoạn Duke C; tất cả bệnh nhân sẽ được cắt bỏ hoàn toàn khối ung thư tiên phát ở đại tràng, và được dùng riêng 5-FU/FA (LV5FU2, n = 1123, trong đó B2/C = 448/675) hoặc được dùng kết hợp oxaliplatin và 5 - FU/FA (FOLFOX 4, n = 1123 trong đó B2/C = 451/672). Xem bảng 4.

Nghiên cứu trên cho thấy lợi ích đáng kể về khả năng sống thêm không có bệnh tiến triển trong 3 năm do liệu pháp oxaliplatin kết hợp với 5-FU/FA mang lại (nhóm FOLFOX 4) khi so sánh với liệu pháp dùng đơn trị liệu 5-FU/FA (nhóm LV5FU2). Xem bảng 5.

Thời gian sống thêm tổng cộng - Phân tích ITT (phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu).
Ở thời điểm phân tích chỉ tiêu: sống thêm 3 năm mà không có bệnh tiến triển, và đó là chỉ tiêu đầu tiên của công trình nghiên cứu MOSAIC, thì ở nhóm FOLFOX 4 vẫn còn 85,1% bệnh nhân sống sót trong khi ở nhóm LV5FU2 còn 83,8%. Điều đó có nghĩa là nguy cơ tử vong giảm 10% ở nhóm FOLFOX 4, nhưng chưa có ý nghĩa thống kê (nguy cơ tương đối = 0,90). Nếu phân theo từng phân nhóm theo mức độ bệnh, thì phân nhóm bệnh nhân giai đoạn II (giai đoạn Duke B2), thì tỷ lệ trên sẽ là 92,2% so với 92,4% (nguy cơ tương đối là 1,01) và phân nhóm bệnh nhân ở giai đoạn III (giai đoạn Duke C) thì tỷ lệ sẽ là 80,4% so với 78,1% (nguy cơ tương đối là 0,87) (con số trước là phân nhóm dùng FOLFOX 4, con số sau ứng với nhóm dùng LV5FU2).
Bệnh nhân nhi
Oxaliplatin đơn trị liệu đã được đánh giá trên quần thể bệnh nhân nhi trong nghiên cứu 2 giai đoạn I (69 bệnh nhân) và 2 giai đoạn II (166 bệnh nhân). Tổng cộng có 235 bệnh nhi (7 tháng tuổi - 22 tuổi) với các khối u rắn đã được điều trị. Hiệu quả của oxaliplatin đơn trị liệu trên quần thể bệnh nhân nhi chưa được thiết lập. Cả hai nghiên cứu giai đoạn II đã ngừng lại do thiếu đáp ứng trên khối u.

Dược động học

Dược động học của từng chất có hoạt tính cụ thể chưa được nghiên cứu rõ. Dược động học của platin trong huyết tương lọc qua siêu lọc, là của một hỗn hợp nhiều hợp chất của platin có hoạt tính hay không có hoạt tính, thực hiện tiêm truyền trong 2 giờ 130 mg/m² oxaliplatin 3 tuần tiêm truyền một lần, tiêm 1 - 5 chu kỳ, hoặc theo chế độ tiêm 85 mg/m² oxaliplatin cứ hai tuần một lần, tiêm tất cả 1 - 3 chu kỳ.

Sau khi kết thúc việc tiêm truyền trong 2 giờ, 15% platin phân bổ vào máu, 85% còn lại được phân bố nhanh vào các mô hoặc được đào thải qua nước tiểu. Do việc liên kết không thuận nghịch với hồng cầu và huyết tương, nên thời gian bán hủy của các chất ban đầu liên hệ chặt chẽ với vòng đời tự nhiên của các albumin huyết tương và của hồng cầu. Không thấy có hiện tượng tích lũy platin trong huyết thanh siêu lọc sau mỗi lần tiêm 85 mg/m² hai tuần lễ một lần, hay 130 mg/m² ba tuần lễ một lần và trạng thái ổn định được thiết lập ngay ở chu kỳ 1 ở các chất nền đó. Sự thay đổi bên trong và bên ngoài tế bào nhìn chung là chậm.
Biến đổi sinh học
Nghiên cứu sự biến đổi sinh học in vitro, cho thấy các chất chuyển hóa hình thành từ sự thoái hóa không qua men và không có sự chuyển của vòng diamino cyclohexan (DACH) qua trung gian men cytochrom P450.
Ở bệnh nhân, oxaliplatin được chuyển hóa đáng kể, và không phát hiện được thuốc còn nguyên vẹn trong huyết thanh siêu lọc sau 2 giờ tiêm truyền. Đã xác định được một số chất chuyển hóa gây độc với tế bào, trong đó bao gồm monocloro, dicloro và các dạng chất diaquo - DACH của platin và ở thời điểm cuối là các chất chuyển hóa không hoạt động đã được phân lập trong tuần hoàn ở trong máu cùng với nhiều chất liên hợp không có hoạt tính ở những thời điểm muộn hơn.
Thải trừ
Platin chủ yếu được đào thải qua nước tiểu, thanh thải phần lớn trong vòng 48 giờ sau khi tiêm.
Đến ngày thứ 5, khoảng 54% liều tiêm vào được tìm thấy trong nước tiểu và dưới 3% thấy ở phân.
Đối với bệnh nhân suy thận khi độ thanh thải giảm rõ rệt từ 17,6±2,18 L/giờ xuống còn 9,95±1,91 L/giờ thì thể tích phân bố giảm từ 330±40,9 L xuống còn 241±36,1 L. Ảnh hưởng của suy thận nặng lên sự thanh thải platin còn chưa được nghiên cứu.

Chỉ định/Công dụng

Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil (5-FU) và acid folinic (FA) được chỉ định:
- Trong liệu pháp bổ trợ trong trường hợp ung thư đại tràng giai đoạn III (Duke C) sau khi đã phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn khối u tiên phát.
- Điều trị ung thư đại - trực tràng đã di căn.

Liều lượng & Cách dùng

Liều dùng: Chỉ dùng cho người lớn.
Liều dùng oxaliplatin được khuyến nghị cho trường hợp dùng liệu pháp bổ trợ là 85 mg/m² theo đường tiêm tĩnh mạch, hai tuần dùng một lần, dùng tất cả 12 lần (6 tháng).
Liều dùng oxaliplatin được khuyến nghị trong điều trị ung thư đại - trực tràng đã di căn là 85 mg/m², tiêm tĩnh mạch, hai tuần một lần.
Liều lượng nói trên cần được hiệu chỉnh theo mức dung nạp của bệnh nhân (Xem “Thận trọng lúc dùng“).
Oxaliplatin bao giờ cũng dùng trước các fluoropyrimidin, ví dụ 5-fluorouracil (5-FU).
Oxaliplatin được tiêm truyền trong thời gian 2 đến 6 giờ theo đường tĩnh mạch, trong 250 đến 500 mL trong dung dịch glucose 5% (50 mg/mL) để có được nồng độ từ 0,2 mg/mL đến 0,70 mg/mL; 0,7 mg/mL là nồng độ cao nhất trong thực hành lâm sàng cho liều oxaliplatin 85 mg/m².
Oxaliplatin chủ yếu được dùng cùng với 5-fluorouracil theo chế độ tiêm truyền liên tục, trong chế độ điều trị 2 tuần một lần thì 5-fluorouracil dùng theo chế độ tiêm nhanh, kết hợp với việc tiêm truyền liên tục.
Đối với những quần thể đặc biệt
Bệnh nhân suy thận: Chưa nghiên cứu việc dùng oxaliplatin cho người có bệnh nặng về thận (xem “Chống chỉ định“).
Đối với những bệnh nhân suy thận trung bình, có thể bắt đầu điều trị với liều bình thường được khuyến nghị (xem “Thận trọng lúc dùng“).
Đối với những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận nhẹ, không cần thiết phải hiệu chỉnh liều lượng.
Bệnh nhân suy gan: Trong một nghiên cứu giai đoạn I bao gồm các bệnh nhân với các mức độ khác nhau của suy gan, tần suất và mức độ nghiêm trọng của rối loạn gan mật xuất hiện liên quan đến sự tiến triển của bệnh và suy giảm chức năng gan ở mức độ cơ bản. Trong quá trình sử dụng trên lâm sàng, không cần hiệu chỉnh liều đối với những bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan bất thường.
Bệnh nhân lớn tuổi: Không thấy tăng những biểu hiện độc tính nghiêm trọng khi oxaliplatin được dùng riêng hay dùng kết hợp với 5-fluorouracil ở những bệnh nhân trên 65 tuổi. Vì vậy, không cần hiệu chỉnh liều đối với những bệnh nhân lớn tuổi.
Bệnh nhân nhi: Không có chỉ định liên quan cho sử dụng oxaliplatin ở trẻ em. Hiệu quả oxaliplatin đơn trị liệu trên bệnh nhân nhi có khối u rắn chưa được thiết lập (xem phần Dược động học).
Cách dùng
Oxaliplatin được dùng theo cách tiêm truyền tĩnh mạch.
Việc dùng oxaliplatin không đòi hỏi phải tiếp nhiều nước. Hòa tan oxaliplatin vào 250 đến 500 mL dung dịch glucose 5% để tạo ra một dung dịch có nồng độ không thấp hơn 0,2 mg/mL và được tiêm truyền vào một tĩnh mạch trung tâm hay tĩnh mạch ngoại vi trong thời gian từ 2 đến 6 giờ. Việc tiêm truyền oxaliplatin bao giờ cùng phải thực hiện trước việc tiêm 5-fluorouracil.
Trong trường hợp tiêm ra ngoài tĩnh mạch, phải ngừng ngay việc tiêm.
Hướng dẫn sử dụng
Oxaliplatin phải được pha loãng trước khi dùng. Chỉ sử dụng dung dịch glucose 5% để pha loãng dung dịch đậm đặc để truyền.

Thận trọng lúc dùng

Oxaliplatin chỉ được dùng ở những khoa chuyên về ung thư, và phải được đặt dưới sự giám sát của một chuyên gia về ung thư có kinh nghiệm.
Suy thận
Bệnh nhân bị suy thận từ nhẹ đến trung bình nên theo dõi chặt chẽ đối với các phản ứng bất lợi và liều được điều chỉnh theo độc tính của thuốc (xem phần Dược động học).
Phản ứng dị ứng
Các bệnh nhân có tiền sử dị ứng với hợp chất của platin, phải theo dõi những triệu chứng về dị ứng. Khi có phản ứng giống phản vệ với oxaliplatin, phải ngừng lập tức việc tiêm truyền và bắt đầu tiến hành ngay việc điều trị các triệu chứng thích hợp. Việc dùng tiếp oxaliplatin là chống chỉ định. Phản ứng chéo, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo với tất cả các hợp chất platin.
Trong trường hợp tiêm oxaliplatin có thoát mạch, phải ngừng lập tức việc tiêm truyền, và bắt đầu ngay điều trị tại chỗ các triệu chứng.
Triệu chứng thần kinh
Cần phải theo dõi chặt chẽ độc tính của oxaliplatin trên thần kinh, đặc biệt khi dùng với các thuốc khác độc với thần kinh. Việc thăm khám về thần kinh phải được thực hiện trước mỗi lần tiêm thuốc và định kỳ sau đó.
Đối với những bệnh nhân có xuất hiện loạn cảm giác hạ hầu cấp tính (xem “Tác dụng ngoại ý“) trong thời gian tiêm truyền 2 giờ, hoặc sau đó vài giờ, thì việc tiêm truyền oxaliplatin lần tiếp sau phải tiến hành kéo dài trong 6 giờ.
Thần kinh ngoại biên
Nếu những triệu chứng thần kinh (loạn cảm, dị cảm) xuất hiện, thì việc hiệu chỉnh liều lượng oxaliplatin phải dựa vào mức độ nghiêm trọng và thời gian kéo dài các hiện tượng này.
- Nếu các triệu chứng này kéo dài trên 7 ngày và gây nhiều phiền hà, thì giảm liều oxaliplatin xuống từ 85 đến còn 65 mg/m² (trong trường hợp ung thư di căn), hoặc còn 75 mg/m² (trong liệu pháp bổ trợ).
- Nếu có triệu chứng dị cảm nhưng không làm rối loạn chức năng, và kéo dài cho đến tận lần tiêm tiếp sau, thì giảm liều oxaliplatin từ 85 xuống còn 65 mg/m² (trong trường hợp ung thư di căn) hoặc còn 75 mg/m² (trong liệu pháp bổ trợ).
- Nếu có triệu chứng dị cảm kèm theo rối loạn chức năng kéo dài cho đến tận lần tiêm tiếp sau, thì ngừng dùng oxaliplatin.
- Nếu các triệu chứng trên được cải thiện sau khi ngừng thuốc, có thể xem xét việc sử dụng lại thuốc này.
Các bệnh nhân phải được thông báo trước về khả năng có những triệu chứng về bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên kéo dài sau khi đã hoàn thành đợt điều trị. Có những trường hợp dị cảm mức độ vừa phải khu trú hoặc dị cảm gây rối loạn các hoạt động theo chức năng kéo dài tới 3 năm sau khi ngừng điều trị trong biện pháp bổ trợ.
Hội chứng bệnh não chất trắng có thể phục hồi (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome - RPLS)
Các trường hợp bệnh não chất trắng có thể phục hồi (RPLS cũng được biết đến như hội chứng bệnh lý não có thể phục hồi PRES-Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng oxaliplatin trong hóa trị liệu phối hợp. RPLS hiếm gặp, có thể phục hồi, nhanh chóng phát triển thành các triệu chứng thần kinh, có thể bao gồm co giật, tăng huyết áp, đau đầu, lú lẫn, mù mắt và các rối loạn thị giác và thần kinh khác (xem mục “Tác dụng ngoại ý”). Chẩn đoán RPLS dựa trên hình ảnh não, chủ yếu là hình ảnh chụp cộng hưởng từ hạt nhân.
Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mất nước và thay đổi về huyết học
Về độc tính đối với dạ dày - ruột, thể hiện ở các triệu chứng buồn nôn và nôn, đòi hỏi phải có biện pháp dự phòng và/hoặc liệu pháp chống nôn (Xem “Tác dụng ngoại ý“).
Có thể xảy ra các hiện tượng mất nước, tắc ruột, hạ kali huyết, nhiễm acid chuyển hóa, suy thận do hiện tượng nôn/ỉa chảy nặng, đặc biệt khi kết hợp oxaliplatin với 5-fluorouracil.
Các trường hợp thiếu máu cục bộ đường ruột, bao gồm tử vong, đã được báo cáo với điều trị bằng oxaliplatin. Trong trường hợp thiếu máu cục bộ đường ruột, nên ngừng sử dụng oxaliplatin và tiến hành các biện pháp xử lý thích hợp.
Nếu xuất hiện độc tính với máu (bạch cầu trung tính (<1,5 x 10⁹/L hay tiểu cầu <50 x 10⁹/L), thì cần hoãn lại lần tiêm tiếp sau cho đến khi các thông số huyết học trở về những giá trị chấp nhận được khi đó phải thực hiện xét nghiệm máu toàn bộ, có phân loại bạch cầu trước khi tiêm lại, và cũng thực hiện như vậy mỗi lần tiêm tiếp sau.
Có thể có thêm tác dụng ức chế tủy xương đối với những hóa trị liệu đồng thời. Bệnh nhân suy tủy nặng và dai dẳng có nguy cơ cao bị biến chứng nhiễm trùng. Nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu hạt và sốc nhiễm trùng đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị với oxaliplatin kể cả các trường hợp tử vong (xem Tác dụng ngoại ý). Nếu có bất kỳ các dấu hiệu trên, cần ngừng sử dụng thuốc oxaliplatin.
Các bệnh nhân cần được thông báo đầy đủ về nguy cơ ỉa chảy/nôn, nguy cơ viêm niêm mạc/viêm miệng và giảm bạch cầu trung tính sau khi tiêm oxaliplatin và 5-fluorouracil để họ có thể gặp ngay bác sỹ điều trị, kịp có những chăm sóc cần thiết.
Nếu có hiện tượng viêm niêm mạc/viêm miệng có kèm theo hay không kèm theo giảm bạch cầu trung tính, thì lần tiêm thuốc tiếp sau cần được hoãn lại cho đến khi hiện tượng viêm niêm mạc/viêm miệng hồi phục lại trở về mức độ 1 hoặc mức độ thấp hơn và/hoặc đến khi số đếm bạch cầu trung tính đạt tới 1,5 x 10⁹/L.
Khi dùng liệu pháp kết hợp với 5-fluorouracil (có kèm hay không kèm acid folinic), thì cần hiệu chỉnh liều thường dùng của 5-fluorouracil theo những độc tính xuất hiện.
Nếu xuất hiện ỉa chảy mức độ 4, giảm bạch cầu trung tính mức độ 3 - 4 (số đếm bạch cầu trung tính <1,0 x 10⁹/L), sốt giảm bạch cầu (sốt không rõ nguyên nhân, không có dấu hiệu nhiễm trùng về mặt lâm sàng hoặc vi sinh vật với số lượng bạch cầu trung tính <1,0 x 10⁹/L, thân nhiệt > 38,3^oC hoặc duy trì ở mức >38^oC trong hơn 1 giờ), hoặc giảm tiểu cầu mức độ 3 - 4 (tiểu cầu <50 x 10⁹/L), thì phải giảm liều oxaliplatin từ 85 mg/m² xuống còn 65 mg/m² (trong trường hợp ung thư di căn) hoặc xuống còn 75 mg/m² (trong liệu pháp bổ trợ), thêm vào đó là giảm liều 5-fluorouracil.
Phổi
Nếu gặp trường hợp có những triệu chứng hô hấp không rõ nguyên nhân như ho khan, khó thở, thở có tiếng lép bép, X quang có thâm nhiễm ở phổi, cần phải ngừng dùng oxaliplatin cho đến khi khám bệnh phổi loại trừ bệnh phổi kẽ (xem “Tác dụng ngoại ý“).
Các rối loạn về máu
Hội chứng tăng ure tán huyết (Haemolytic-uraemic syndrome –HUS) là một tác dụng phụ gây nguy hiểm đến tính mạng (tần suất không rõ). Nên ngừng sử dụng oxaliplatin khi có những dấu hiệu đầu tiên hoặc có bất cứ bằng chứng nào về thiếu máu tán huyết mao mạch, ví dụ như sụt giảm nhanh hemoglobin đồng thời với giảm tiểu cầu, tăng bilirubin huyết thanh, tăng creatinin huyết thanh, tăng nitơ urê máu hoặc LDH. Suy thận có thể không phục hồi sau khi ngưng liệu trình và có thể cần tiến hành lọc máu.
Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), bao gồm tử vong, đã được báo cáo điều trị kết hợp với oxaliplatin. Nếu xuất hiện DIC, nên ngưng điều trị với oxaliplatin và các biện pháp điều trị thích hợp nên được chỉ định. Cần thận trọng ở những bệnh nhân có rối loạn liên quan đến DIC, như nhiễm khuẩn, nhiễm trùng vv...
Kéo dài khoảng QT
Kéo dài khoảng QT có thể dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp thất bao gồm xoắn đỉnh, có thể dẫn đến tử vong. Khoảng QT cần được theo dõi chặt chẽ trên bệnh nhân trước và sau khi chỉ định oxaliplatin. Cần thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử hoặc xu hướng kéo dài khoảng QT, những bệnh nhân đang được điều trị với các thuốc được biết làm kéo dài khoảng QT, và những người có rối loạn điện giải như hạ kali máu, hạ canxi máu, hoặc hạ magie máu. Trong trường hợp kéo dài khoảng QT, nên ngưng điều trị bằng oxaliplatin.
Tiêu cơ vân
Tiêu cơ vân đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng oxaliplatin, có các trường hợp gây tử vong. Trong trường hợp đau và sưng cơ, kết hợp với mệt mỏi, sốt hoặc nước tiểu sậm mầu, nên ngưng điều trị bằng oxaliplatin. Nếu tiêu cơ vân xuất hiện, các biện pháp y tế thích hợp cần được chỉ định. Cần thận trọng nếu thuốc kết hợp với tiêu cơ vân được dùng đồng thời với oxaliplatin.
Loét đường tiêu hóa/xuất huyết và thủng đường tiêu hóa, điều trị bằng oxaliplatin có thể gây loét và có khả năng gây biến chứng đường tiêu hóa, như xuất huyết và thủng đường tiêu hóa, có thể dẫn đến tử vong. Trong trường hợp loét đường tiêu hóa, nên ngừng điều trị bằng oxaliplatin và các biện pháp y tế thích hợp cần được chỉ định.
Bệnh gan
Trong trường hợp các kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường hoặc tăng áp tĩnh mạch cửa không rõ ràng do di căn gan, trường hợp rất hiếm gặp rối loạn mạch máu gan do thuốc cần được xem xét.
Phụ nữ có thai
Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai, xem mục “Sử dụng ở Phụ nữ có thai và cho con bú”.
Khả năng sinh sản
Độc tính trên gen của oxaliplatin đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Do đó, bệnh nhân nam giới điều trị bằng oxaliplatin được khuyên không nên có con trong thời gian điều trị và trong vòng 6 tháng sau khi điều trị. Các bệnh nhân này nên được tư vấn về việc bảo quản tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị do oxaliplatin có thể làm mất khả năng sinh sản và tác dụng này có thể không hồi phục.
Phụ nữ không nên có thai trong thời gian điều trị bằng oxaliplatin và nên sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả (xem mục “Sử dụng ở Phụ nữ có thai và cho con bú”).
Xuất huyết màng bụng có thể xảy ra khi oxaliplatin được chỉ định tiêm màng bụng (đường dùng ngoài hướng dẫn).
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa có các nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, điều trị bằng oxaliplatin làm tăng nguy cơ gây chóng mặt, buồn nôn, nôn và các triệu chứng thần kinh khác ảnh hưởng đến khả năng đi lại và cân bằng dẫn đến những ảnh hưởng ở mức độ nhẹ hoặc trung bình đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Rối loạn thị giác, đặc biệt là mất thị lực thoáng qua (có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị), có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc của bệnh nhân. Do đó, nên cảnh báo bệnh nhân về nguy cơ xuất hiện các biến cố này trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá Liều

Dấu hiệu: Hiện nay chưa có thuốc giải độc riêng cho oxaliplatin. Khi dùng quá liều, dự kiến là các tác dụng không mong muốn trầm trọng thêm.
Xử trí: Cần tiến hành theo dõi liên tục các thông số máu, và điều trị các triệu chứng.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng oxaliplatin đối với những bệnh nhân sau:
• Có tiền sử quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc
• Cho con bú
• Có suy tủy trước khi bắt đầu liệu trình thứ nhất, bằng cách dựa vào lượng bạch cầu trung tính <2 x 10⁹/L và/hoặc lượng tiểu cầu <100 x 10⁹/L.
• Có rối loạn chức năng thần kinh cảm giác ngoại biên trước bắt đầu liệu trình thứ nhất.
• Chức năng thận suy giảm trầm trọng (độ thanh thải creatinin thấp hơn 30 mL/phút) (xem mục Dược động học).

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai: Cho đến nay, chưa có đủ thông tin về tính an toàn của thuốc khi dùng cho phụ nữ mang thai. Trong các nghiên cứu trên động vật, độc tính trên khả năng sinh sản đã được ghi nhận. Do đó, oxaliplatin không được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai và trên phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng các biện pháp tránh thai.
Chỉ nên sử dụng oxaliplatin sau khi đã có những đánh giá thích hợp trên bệnh nhân về nguy cơ trên thai nhi và được sự đồng ý của bệnh nhân.
Phải sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong thời gian điều trị và sau khi ngừng điều trị trong khoảng thời gian 4 tháng đối với phụ nữ.
Cho con bú: Việc thải trừ thuốc qua sữa chưa được nghiên cứu, nên chống chỉ định dùng oxaliplatin đối với phụ nữ cho con bú.
Khả năng sinh sản: Oxaliplatin có thể làm mất khả năng sinh sản (xem mục “Thận trọng lúc dùng”).
Do nguy cơ độc tính trên gen của oxaliplatin phải sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp trong thời gian điều trị và sau khi ngừng điều trị trong khoảng thời gian 4 tháng đối với phụ nữ và 6 tháng đối với nam giới sau khi kết thúc điều trị.

Tương tác

Với những bệnh nhân có dùng một liều oxaliplatin là 85 mg/m² ngay trước khi dùng 5-fluorouracil, thì không thấy có thay đổi gì về các thông số dược động học của 5-fluorouracil.
In vitro, không thấy oxaliplatin bị đẩy khỏi mối liên kết với các protein của huyết tương khi dùng cùng với các thuốc sau: erythromycin, salicylat, granisetron, paclitaxel và natri valproat.
Thận trọng khi điều trị phối hợp oxaliplatin với các thuốc đã biết có tác dụng gây kéo dài khoảng QT. Trong trường hợp cần phối hợp như vậy, khoảng QT nên được giám sát chặt chẽ (xem phần Thận trọng lúc dùng). Thận trọng khi điều trị oxaliplatin được dùng đồng thời với các thuốc khác được biết có liên quan với tiêu cơ vân (xem phần Thận trọng lúc dùng).

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt hồ sơ an toàn
Tác dụng có hại hay gặp nhất của oxaliplatin dùng kết hợp với 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/FA) là trên dạ dày - ruột (ỉa chảy, buồn nôn, nôn và viêm niêm mạc), độc với máu (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu) và độc với thần kinh (tác dụng trên thần kinh cảm giác ngoại biên cấp tính và do thuốc tích lũy).
Nói chung, các tác dụng có hại này khi dùng oxaliplatin cùng với 5-FU/FA là hay gặp hơn và nghiêm trọng hơn trường hợp chỉ dùng 5-FU/FA.
Danh sách các phản ứng bất lợi
Tần suất xuất hiện các tác dụng phụ này ở bảng dưới đây là rút ra từ những nghiên cứu lâm sàng trong trường hợp ung thư di căn và trong liệu pháp bổ trợ (trong đó nhóm dùng oxaliplatin + 5-FU/FA đối với ung thư di căn có 416 bệnh nhân, và đối với liệu pháp bổ trợ có 1108 bệnh nhân) và từ những kinh nghiệm trong điều trị thu được sau khi thuốc đã được đưa ra thị trường.
Mức độ của tần suất được định nghĩa theo quy ước như sau: Rất hay gặp (>1/10), thường gặp (>1/100, ≤1/10), ít gặp (>1/1.000, ≤1/100), hiếm gặp (>1/10.000, ≤1/1.000), rất hiếm gặp (≤1/10.000), bao gồm trường hợp có báo cáo đơn lẻ.
Các chi tiết cụ thể được ghi chú như bảng 7.

Mô tả các phản ứng phụ được lựa chọn
Rối loạn máu và hệ bạch huyết (xem bảng 8).

Hiếm (>1/10.000 đến ≤1/1.000): Đông máu nội mạch rải rác (DIC), bao gồm cả tử vong (Xem mục Thận trọng lúc dùng).
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường với tần suất chưa biết rõ: Hội chứng tán huyết có urê máu cao, giảm tiểu cầu tự miễn.
Nhiễm trùng và hoại tử (xem bảng 9).

Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường với tần suất chưa biết rõ: Sốc nhiễm khuẩn bao gồm cả tử vong.
Rối loạn hệ miễn dịch (xem bảng 10).

Hệ thần kinh
Liều dùng oxaliplatin được giới hạn bởi độc tính đối với hệ thần kinh. Nó thể hiện ở bệnh hệ thần kinh ngoại biên, thể hiện ở triệu chứng loạn cảm và/hoặc dị cảm các đầu chi, có kèm hay không kèm chuột rút, thường khởi phát khi gặp lạnh. Các triệu chứng này xuất hiện không quá 95% bệnh nhân điều trị. Thời gian xảy ra các triệu chứng này thường giảm dần trong thời gian giữa hai lần tiêm thuốc, và tăng lên theo số chu kỳ điều trị.
Sự xuất hiện đau và/hoặc rối loạn chức năng là nguyên nhân đòi hỏi phải hiệu chỉnh liều dùng, thậm chí là ngừng thuốc, tùy thuộc vào mức độ kéo dài các triệu chứng này (xem Thận trọng lúc dùng).
Sự rối loạn chức năng bao gồm khó khăn khi thực hiện các thao tác tinh vi, và có thể là do rối loạn cảm giác gây ra. Nguy cơ xuất hiện các triệu chứng vĩnh viễn do tích lũy thuốc khi dùng liều 850 mg/m² (10 chu kỳ) là vào khoảng 10%, còn khi dùng liều 1020 mg/m² (12 chu kỳ) thì nguy cơ là vào khoảng 20%.
Trong đa số trường hợp, các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh sẽ được cải thiện hoặc hoàn toàn bình phục sau khi ngừng điều trị. Trong trường hợp dùng biện pháp bổ trợ cho ung thư đại tràng, sau khi ngừng điều trị được 6 tháng, 87% số bệnh nhân không còn triệu chứng gì hay chỉ có triệu chứng rất nhẹ. Sau 3 năm theo dõi sau khi ngừng điều trị, có khoảng 3% số bệnh nhân có hiện tượng dị cảm khu trú dai dẳng mức độ vừa phải (2,3%) hay dị cảm có gây rối loạn các hoạt động chức năng (0,5%).
Đã có những báo cáo về các biểu hiện cấp tính thần kinh cảm giác. Các biểu hiện này xuất hiện trong vòng vài giờ sau khi tiêm thuốc, và hay gặp khi bệnh nhân bị lạnh. Chúng có thể là các triệu chứng dị cảm, loạn cảm, giảm cảm giác thoáng qua. Hội chứng cấp tính của loạn cảm hầu thanh quản này có tỷ lệ vào khoảng 1% đến 2% được đặc trưng ở cảm giác chủ quan thấy khó nuốt hay khó thở/cảm giác nghẹt thở mà không có một bằng chứng cụ thể nào về suy hô hấp (không có hiện tượng xanh tím hay thiếu oxy) hay co thắt thanh quản hay co thắt phế quản (không có tiếng thở rít hay thở khò khè). Cũng đã quan sát thấy co cứng hàm, cảm giác lạ ở lưỡi, loạn vận ngôn, và cảm giác tức ngực. Mặc dù trong những trường hợp này các thuốc kháng histamin và thuốc làm giãn phế quản thường được dùng, nhưng các triệu chứng này thường hồi phục nhanh ngay khi không điều trị gì. Việc kéo dài thời gian tiêm truyền (tiêm chậm lại) giúp làm giảm hội chứng này (xem Thận trọng lúc dùng). Đôi khi quan sát thấy các triệu chứng khác như co cơ hàm/chuột rút/co giật cơ/rung giật cơ, phối hợp bất thường/dáng đi bất thường/mất điều hòa/rối loạn sự cân bằng, đau cổ họng hoặc tức ngực/áp lực/khó chịu/đau. Ngoài ra, rối loạn chức năng dây thần kinh sọ não có thể liên quan đến các biến cố nêu trên, hoặc cũng xảy ra như một biến cố đơn lẻ như sa mi mắt, nhìn đôi, mất tiếng/khàn giọng, đôi khi được mô tả như tê liệt dây âm, cảm giác lưỡi bất thường hoặc loạn vận ngôn, đôi khi được mô tả như mất ngôn ngữ, đau mặt/dây thần kinh sinh ba/đau mắt, giảm thị lực, rối loạn tầm nhìn.
Các triệu chứng về thần kinh khác như loạn vận ngôn, mất phản xạ gân xương và dấu hiệu Lhermite đã được báo cáo trong thời gian điều trị với oxaliplatin. Cũng có ca lẻ tẻ về viêm thần kinh thị giác được báo cáo.
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường với tần suất chưa rõ: Co giật.
Rối loạn mạch
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường với tần suất chưa rõ: Kéo dài khoảng QT, có thể dẫn đến rối loạn nhịp thất bao gồm xoắn đỉnh, có thể gây tử vong (xem mục Thận trọng lúc dùng).
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường với tần suất chưa rõ: Co thắt thanh quản.
Rối loạn tiêu hóa (xem bảng 11).

Dự  phòng và/hoặc điều trị bằng các thuốc chống nôn được chỉ định.
Tiêu chảy nặng/nôn, đặc biệt khi kết hợp oxaliplatin với 5-fluorouracil (5-FU) có thể gây ra tình trạng mất nước, liệt ruột, tắc ruột, hạ kali máu, acid chuyển hóa và suy thận (xem mục Thận trọng lúc dùng).
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường với tần suất chưa rõ:
Thiếu máu cục bộ ở ruột, bao gồm cả trường hợp tử vong (xem mục Thận trọng lúc dùng).
Loét và thủng đường tiêu hóa, bao gồm cả trường hợp tử vong (xem mục Thận trọng lúc dùng).
Rối loạn gan mật
Rất hiếm gặp (<1/10.000): Hội chứng tắc nghẽn xoang gan, cũng được biết đến là bệnh lý tắc mạch gan hoặc bệnh lý liên quan đến rối loạn chức năng gan, bao gồm ứ máu gan, tăng sản dạng nút tân tạo, xơ hóa vùng quanh xoang. Biểu hiện lâm sàng có thể bao gồm tăng áp lực tĩnh mạch cửa và/hoặc tăng transaminase.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường với tần suất chưa rõ: Tiêu cơ vân, bao gồm cả trường hợp tử vong (xem mục Thận trọng lúc dùng).
Rối loạn thận và đường tiết niệu
Rất hiếm gặp (<1/10.000): Hoại tử ống thận cấp, viêm thận kẽ cấp tính và suy thận cấp.
Các rối loạn trên da và mô dưới da
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường với tần suất chưa rõ: Viêm mạch dị ứng.

Thận trọng

Thận trọng đặc biệt trong pha chế và xử lý
Như với các sản phẩm độc hại khác, nên thận trọng khi xử lý và pha chế các dung dịch oxaliplatin.
Hướng dẫn sử dụng
Việc chuẩn bị dung dịch tiêm truyền của các chế phẩm gây độc tế bào phải được thực hiện bởi các cán bộ y tế có chuyên môn đã được đào tạo kiến thức về các loại thuốc được sử dụng, trong điều kiện đảm bảo tính toàn vẹn của sản phẩm, bảo vệ môi trường và đặc biệt là bảo vệ người xử lý thuốc, phù hợp với chính sách của bệnh viện. Quy trình đòi hỏi có một khu vực chuẩn bị dành riêng cho bước pha chế này. Cấm hút thuốc, ăn uống ở khu vực này.
Người xử lý thuốc phải được cung cấp các dụng cụ thích hợp, áo dài tay, mặt nạ, mũ, kính bảo hộ, găng tay vô trùng sử dụng một lần, lớp bảo vệ khu vực làm việc, hộp chứa và túi đựng chất thải.
Phân và chất nôn phải được xử lý cẩn thận.
Phụ nữ mang thai nên được cảnh báo để tránh việc xử lý các tác nhân gây độc tế bào.
Bất kỳ lọ thuốc nào bị vỡ đều phải được xử lý thận trọng và được coi như chất thải ô nhiễm. Chất thải ô nhiễm phải được thiêu hủy trong thùng cứng dán nhãn phù hợp. Xem mục “Xử lý” .
Trong trường hợp dung dịch oxaliplatin đậm đặc hoặc dung dịch sau khi đã được pha loãng để truyền tiếp xúc với da, cần rửa và làm sạch ngay lập tức dưới dòng nước.
Trong trường hợp dung dịch oxaliplatin đậm đặc hoặc dung dịch sau khi đã được pha loãng để truyền tiếp xúc với màng nhầy, cần rửa và làm sạch ngay lập tức dưới dòng nước.
Thận trọng đặc biệt khi sử dụng
- Không sử dụng vật liệu tiêm truyền có chứa nhôm.
- Không sử dụng thuốc chưa pha loãng.
- Chỉ sử dụng dung dịch glucose 5% để pha loãng thuốc. Không pha loãng dung dịch truyền bằng natri clorid hoặc dung dịch có chưa clorid.
- Không trộn lẫn cùng chế phẩm thuốc khác trong một túi truyền dịch hoặc truyền đồng thời trong một đường truyền.
- Không trộn lẫn với các thuốc hoặc dung dịch có tính kiềm, đặc biệt là 5-fluorouracil, acid folinic chứa trometamol như tá dược hoặc muối trometamol của các sản phẩm khác. Các thuốc hoặc dung dịch có tính kiềm sẽ ảnh hưởng đến độ ổn định của oxaliplatin.
Xử lý
- Phần bỏ đi của thuốc cũng như tất cả các nguyên liệu sử dụng để tái tạo, pha loãng và truyền thuốc phải được tiêu hủy theo quy trình thao tác chuẩn của bệnh viện đối với các tác nhân gây độc tế bào và phù hợp với yêu cầu của địa phương liên quan đến việc xử lý chất thải nguy hiểm.

Bảo quản

Không bảo quản trên 30°C. Tránh ánh sáng.
Dung dịch sau pha loãng: Theo quan điểm vi sinh vật, nên dùng thuốc ngay sau khi pha. Nếu không dùng ngay, thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người dùng và không nên kéo dài quá 24 giờ ở 2 - 8°C, trừ khi quá trình pha loãng được diễn ra trong điều kiện vô trùng được kiểm soát và thẩm định.

Phân loại ATC

L01XA03

Trình bày/Đóng gói

Dung dịch đậm đặc pha dung dịch tiêm truyền: hộp 1 lọ 50 mg/10 mL, hộp 1 lọ 100 mg/20 mL, hộp 1 lọ 150 mg/30 mL.