Nhà sản xuất

Patheon

Nhà tiếp thị

Merck Sharp & Dohme

Thành phần

Mỗi mL: Posaconazole 40mg.

Trình bày/Đóng gói

Hỗn dịch uống: hộp 1 lọ 105mL.

Mô tả

Hỗn dịch uống màu trắng, hương vị anh đào, phóng thích nhanh.

Dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc chống nấm dùng toàn thân, dẫn xuất triazole, mã ATC: J02A C04.
Cơ chế tác động
Posaconazole là thuốc ức chế mạnh enzyme lanosterol 14α-demethylase là enzyme xúc tác một bước quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp ergosterol.
Vi sinh học
Trên in vitro và cả thực hành lâm sàng, posaconazole đã cho thấy có hoạt tính chống lại các vi sinh vật sau: Các loài Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), các loài Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii và các loài Alternaria, Exophiala, Fusarium, Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor và Rhizopus.
Trên in vitro, posaconazole còn cho thấy có hoạt tính chống lại các nấm men và nấm mốc sau: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, các loài Pichia, Trichosporon, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, các loài Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium và Trichophyton. Tuy nhiên, độ an toàn và hiệu quả của posaconazole trong điều trị các trường hợp nhiễm nấm trên lâm sàng do các vi sinh vật này chưa được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng.
Posaconazole có hoạt tính kháng nấm phổ rộng chống lại một số nấm men và nấm mốc không đáp ứng với các azole hoặc đề kháng các azole khác:
• Các loài Candida (bao gồm cả các chủng phân lập của C. albicans đề kháng fluconazole, voriconazole và itraconazole,
• C. krusei và C. glabrata vốn ít nhạy cảm với fluconazole,
• C. lusitaniae vốn ít nhạy cảm với amphotericin B,
• Aspergillus (bao gồm cả các chủng phân lập đề kháng fluconazole, voriconazole, itraconazole và amphotericin B)
• Các vi sinh vật trước đây không được xem là nhạy cảm với các azole như zygomycetes (ví dụ các loài Absidia, Mucor, Rhizopus và Rhizomucor).
Trên in vitro, posaconazole thể hiện hoạt tính diệt nấm chống lại các loài sau:
• Aspergillus,
• Nấm lưỡng hình (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei, Coccidioides immitis)
• Một số loài Candida.
Trong các mô hình nhiễm nấm ở động vật, posaconazole có hoạt tính chống lại nhiều loại nhiễm nấm gây ra bởi nấm mốc hoặc nấm men. Tuy nhiên, không có sự tương quan nhất quán giữa nồng độ ức chế tối thiểu và hiệu quả.
Nên tiến hành những mẫu nuôi cấy nấm và các nghiên cứu liên quan khác trong phòng thí nghiệm (bao gồm cả mô bệnh học) trước khi điều trị để phân lập và xác định vi sinh vật gây bệnh. Có thể bắt đầu điều trị trước khi biết kết quả nuôi cấy và các nghiên cứu khác trong phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, một khi đã có những kết quả này thì phải điều chỉnh liệu pháp chống nấm cho phù hợp.
Kháng thuốc
Không thể tạo ra các chủng C. albicans kháng posaconazole trong phòng thí nghiệm; các chủng đột biến Aspergillus fumigatus tự phát trong phòng thí nghiệm cho thấy giảm tính nhạy cảm với posaconazole xảy ra ở tần số 1x10^-8 đến 1x10^-9. Các chủng phân lập của Candida albicans và Aspergillus fumigatus trên lâm sàng cho thấy mức giảm đáng kể về tính nhạy cảm với posaconazole là hiếm gặp. Trong những trường hợp hiếm đã ghi nhận sự giảm tính nhạy cảm, không có mối tương quan rõ rệt giữa giảm tính nhạy cảm và thất bại điều trị trên lâm sàng. Đã quan sát thấy sự thành công trên lâm sàng ở những bệnh nhân nhiễm các vi sinh vật kháng các azole khác; phù hợp với những quan sát này, posaconazole có hoạt tính in vitro chống lại nhiều chủng Aspergillus và Candida kháng các azole khác và/hoặc amphotericin B. Điểm gãy nhạy cảm (breakpoint) đối với posaconazole chưa được xác định cho bất kỳ loại nấm nào.
Kết hợp các thuốc chống nấm
Khi thử nghiệm kết hợp posaconazole với amphotericin B hoặc caspofungin in vitro và in vivo, ít có sự đối kháng hoặc không có sự đối kháng và trong một số trường hợp có hiệu ứng cộng. Chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của những kết quả này.

Dược động học

Giới thiệu chung
Các phát hiện về dược động học tổng quát qua chương trình lâm sàng trên cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đều nhất quán, cho thấy posaconazole được hấp thu chậm và thải trừ chậm với thể tích phân bố lớn.
Mức độ phơi nhiễm với posaconazole sau khi dùng hỗn dịch uống 400 mg, 2 lần/ngày cao hơn 3 lần ở những người tình nguyện khỏe mạnh so với ở bệnh nhân, không có các phát hiện thêm về an toàn ở các nồng độ cao hơn.
Hấp thu
Hỗn dịch uống posaconazole được hấp thu với trung vị thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương (t_max) là 3 giờ (ở bệnh nhân) và 5 giờ (ở người tình nguyện khỏe mạnh). Dược động học của hỗn dịch uống posaconazole là tuyến tính sau khi dùng đơn liều và đa liều lên đến 800 mg. Không quan sát thấy tăng thêm mức tiếp xúc khi dùng các liều hỗn dịch uống cao hơn 800 mg/ngày đối với bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh. Không có ảnh hưởng nào của thay đổi độ pH trên sự hấp thu của hỗn dịch uống posaconazole.
Khi chia tổng liều hỗn dịch uống posaconazole hàng ngày (800 mg) thành 400 mg, 2 lần/ngày. Kết quả dẫn đến mức tiếp xúc là 184% cao hơn so với khi sử dụng 1 lần/ngày ở bệnh nhân.
Ảnh hưởng của thức ăn đến sự hấp thu đường uống ở người tình nguyện khỏe mạnh
AUC của hỗn dịch uống posaconazole cao hơn khoảng 2,6 lần khi dùng với bữa ăn không chứa chất béo hoặc chất bổ sung dinh dưỡng (14 g chất béo) và cao hơn khoảng 4 lần khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo (khoảng 50 g chất béo) so với dùng ở tình trạng đói. Nên dùng hỗn dịch uống posaconazole cùng với thức ăn hoặc chất bổ sung dinh dưỡng.
Phân bố
Hỗn dịch uống posaconazole có thể tích phân bố biểu kiến lớn (1,774 lít) cho thấy sự thâm nhập mạnh vào các mô ngoại biên.
Posaconazole gắn kết cao với protein (> 98%), chủ yếu với albumin huyết thanh.
Chuyển hóa
Posaconazole không có bất kỳ chất chuyển hóa chính nào trong tuần hoàn và nồng độ của nó cũng ít bị thay đổi bởi các thuốc ức chế enzyme CYP450. Trong số các chất chuyển hóa trong tuần hoàn, đa số là các chất liên hợp glucuronide của posaconazole và chỉ quan sát thấy một lượng nhỏ chất chuyển hóa oxy hóa (qua trung gian CYP450). Các chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu và phân chiếm khoảng 17% liều được đánh dấu phóng xạ.
Thải trừ
Posaconazole bài tiết phần lớn qua phân (77% của liều được đánh dấu phóng xạ) với thành phần chính thải trừ như thuốc gốc (66% của liều đánh dấu phóng xạ). Phần nhỏ thuốc được thanh thải qua thận với 14% của liều đánh dấu phóng xạ (< 0,2% liều đánh dấu phóng xạ là thuốc gốc).
Hỗn dịch uống posaconazole được đào thải chậm với thời gian bán thải trung bình (t_1/2) là 35 giờ (từ 20-66 giờ) và độ thanh thải toàn thân biểu kiến (CI/F) là 32 lít/giờ. Trạng thái ổn định đạt được sau 7 đến 10 ngày dùng đa liều.
Các nhóm đối tượng đặc biệt
Trẻ em
Sau khi dùng hỗn dịch uống posaconazole 800mg/ngày chia nhiều lần để điều trị nhiễm nấm xâm lấn, nồng độ đáy trung bình trong huyết tương ở 12 bệnh nhân từ 8-17 tuổi (776 ng/mL) là tương tự như nồng độ ở 194 bệnh nhân từ 18-64 tuổi (817 ng/mL). Chưa có dữ liệu dược động học cho bệnh nhi dưới 8 tuổi. Tương tự như vậy, trong các nghiên cứu về điều trị dự phòng, nồng độ ổn định trung bình của posaconazole (Cav) ở 10 thiếu niên (13-17 tuổi) tương đương với Cav đạt được ở người lớn (≥ 18 tuổi).
Trong một nghiên cứu trên 136 bệnh nhi bị giảm bạch cầu từ 11 tháng - 17 tuổi điều trị bằng posaconazole hỗn dịch uống, với liều lên đến 18 mg/kg/ngày chia 2 lần/ngày, xấp xỉ 50% đạt được mục tiêu đã định trước (ngày 7 Cavg giữa 500 mg/mL-2500 ng/mL).
Nói chung, sự tiếp xúc có khuynh hướng tăng lên ở bệnh nhân lớn tuổi hơn (7 tới < 18 tuổi) so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn (2 tới < 7 tuổi).
Giới tính
Dược động học của posaconazole tương đương ở nam và nữ. Không cần điều chỉnh liều Noxafil theo giới tính.
Người cao tuổi
Đã quan sát thấy tăng C_max (26%) và AUC (29%) ở các đối tượng cao tuổi (24 đối tượng ≥ 65 tuổi) được điều trị bằng hỗn dịch uống posaconazole so với các đối tượng trẻ hơn (24 đối tượng từ 18-45 tuổi). Tuy nhiên, trong một phân tích về dược động học theo nhóm đối tượng (Nghiên cứu 1899), tuổi tác không ảnh hưởng đến dược động học của hỗn dịch uống posaconazole. Hơn nữa, trong các thử nghiệm về hiệu quả lâm sàng, hồ sơ an toàn của hỗn dịch uống posaconazole ở bệnh nhân cao tuổi tương tự như ở người trẻ tuổi. Vì vậy không cần điều chỉnh liều theo tuổi.
Chủng tộc
Kết quả từ một nghiên cứu đa liều trên những người tình nguyện khỏe mạnh (n=56) cho thấy chỉ có sự giảm nhẹ (16%) về AUC và C_max của hỗn dịch uống posaconazole ở người da đen so với người da trắng, không cần điều chỉnh liều theo chủng tộc.
Cân nặng
Mô hình thực nghiệm dược động học cho posaconazole gợi ý rằng các bệnh nhân có cân nặng lớn hơn 120kg có thể có phơi nhiễm posaconazole thấp hơn. Do đó, điều này gợi ý phải theo dõi sát tình trạng nhiễm nấm bùng phát ở bệnh nhân có cân nặng lớn hơn 120kg.
Suy thận
Sau khi dùng liều đơn ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình (n=18, độ thanh thải creatinine (Clcr) ≥ 20 mL/phút/1,73m²), không ảnh hưởng đến dược động học của posaconazole, vì vậy không cần điều chỉnh liều. Ở các đối tượng bị suy thận nặng (n=6, độ thanh thải creatinine (Clcr) < 20 mL/phút/1,73m²), mức tiếp xúc posaconazole biến thiên cao [hệ số biến thiên (CV) 96%] so với mức tiếp xúc ở các nhóm bệnh nhân thận khác [hệ số biến thiên (CV) 40%]. Tuy nhiên, vì posaconazole không đào thải đáng kể qua thận nên dược động học của posaconazole không được dự kiến bị ảnh hưởng bởi suy thận nặng và không khuyến cáo điều chỉnh liều. Posaconazole không bị loại bỏ bằng thẩm phân máu.
Suy gan
Ở một nhóm nhỏ đối tượng nghiên cứu bị suy gan (n=12) (Child-Pugh loại A, B hoặc C), các trị số C_max thường giảm cùng với mức độ nặng của rối loạn chức năng gan (545 ng/mL đối với nhóm suy gan nhẹ, 414 ng/mL đối với nhóm suy gan trung bình và 347 ng/mL đối với nhóm suy gan nặng) mặc dù các trị số C_max (trung bình 508 ng/mL) đối với các đối tượng bình thường phù hợp với các thử nghiệm trước đây trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Ngoài ra, sự tăng thời gian bán thải cũng liên quan với giảm chức năng gan (26,6 giờ đối với nhóm suy gan nhẹ, 35,3 giờ đối với nhóm suy gan trung bình và 46,1 giờ đối với nhóm suy gan nặng), vì tất cả các nhóm đều có các trị số thời gian bán hủy dài hơn so với các đối tượng có chức năng gan bình thường (22,1 giờ). Do dữ liệu dược động học hạn chế ở những bệnh nhân suy gan, không có khuyến cáo điều chỉnh liều nào có thể được đề xuất.

Chỉ định/Công dụng

- Hỗn dịch uống Noxafil được chỉ định để điều trị các trường hợp nhiễm nấm sau ở bệnh nhân từ 13 tuổi trở lên:
• Nhiễm Candida vùng hầu họng, bao gồm cả những bệnh nhân kháng trị với itraconazole và fluconazole. Kháng trị được định nghĩa là sự tiến triển của tình trạng nhiễm trùng hay tình trạng không cải thiện sau tối thiểu 7 ngày điều trị với liều điều trị kháng nấm hiệu quả.
• Nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với amphotericin B, itraconazole hoặc voriconazole hoặc ở bệnh nhân không dung nạp những thuốc này. Kháng trị được định nghĩa là nhiễm nấm tiến triển hoặc không cải thiện sau tối thiểu 7 ngày điều trị trước đó với các liều điều trị của liệu pháp kháng nấm có hiệu quả.
• Bệnh do nhiễm nấm Fusarium, do nấm Zygomycetes, do nấm Cryptococcus, bệnh nấm Chromoblastomycosis và u nấm ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với các thuốc khác hoặc những bệnh nhân không dung nạp với các thuốc khác.
• Bệnh do nấm Coccidioides (Coccidioidomycosis). Bệnh do nấm Coccidioides đã thất bại hoặc không dung nạp với các thuốc chống nấm khác.
- Noxafil dạng hỗn dịch uống cũng được chỉ định điều trị dự phòng các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn bao gồm cả nấm men và nấm mốc ở bệnh nhân từ 13 tuổi trở lên, bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển các nhiễm nấm này như bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài, bệnh nhân nhận ghép tế bào gốc hệ tạo máu (HSCT).

Liều lượng & Cách dùng

Hỗn dịch uống Noxafil nên dùng với bữa ăn hoặc với 240 mL chất bổ sung dinh dưỡng. Phải lắc kỹ hỗn dịch uống trước khi dùng.
Hướng dẫn sử dụng quan trọng cho hỗn dịch uống Noxafil
Nên theo sát các hướng dẫn liều riêng biệt cho mỗi dạng công thức. Viên và hỗn dịch uống không được sử dụng thay thế cho nhau do sự khác biệt về liều của mỗi dạng công thức.
- xem Bảng 1.

Sử dụng ở bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận và posaconazole không được bài tiết đáng kể qua thận, suy thận nặng được cho là không ảnh hưởng đến dược động học của posaconazole nên không khuyến cáo điều chỉnh liều.
Sử dụng ở bệnh nhân suy gan
Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân suy gan còn hạn chế, vì vậy không có khuyến cáo điều chỉnh liều nào có thể được đề xuất. Ở một số lượng nhỏ đối tượng nghiên cứu bị suy gan, đã có sự tăng thời gian bán hủy cùng với giảm chức năng gan.
Sử dụng ở bệnh nhi
Độ an toàn và hiệu quả ở thanh thiếu niên và trẻ em dưới 13 tuổi chưa được xác định.

Cảnh báo

Quá mẫn
Không có thông tin về nhạy cảm chéo giữa posaconazole và các thuốc chống nấm nhóm azole khác. Nên thận trọng khi kê đơn posaconazole cho những bệnh nhân quá mẫn với các thuốc nhóm azole khác.
Độc tính với gan
Đã có một ít các trường hợp về các phản ứng ở gan trong các thử nghiệm lâm sàng (như tăng nhẹ đến trung bình về ALT, AST, phosphatase kiềm, bilirubin toàn phần và/hoặc viêm gan trên lâm sàng). Tăng các xét nghiệm chức năng gan thường có thể hồi phục khi ngừng điều trị và trong một vài trường hợp các xét nghiệm này trở về bình thường mà không cần ngừng điều trị. Trong trường hợp hiếm gặp, đã có báo cáo phản ứng ở gan nặng hơn (kể cả trường hợp tiến triển dẫn đến tử vong) ở những bệnh nhân có các tình trạng nội khoa nghiêm trọng từ trước (như bệnh máu ác tính) trong thời gian điều trị bằng posaconazole.
Kéo dài khoảng QT
Một số thuốc nhóm azole có liên quan với sự kéo dài khoảng QT.
Không nên dùng Noxafil cùng với các thuốc là chất nền của CYP3A4 và đã được biết kéo dài khoảng QTc (xem mục Chống chỉ định và Tương tác). Cần thận trọng khi dùng Noxafil cho các bệnh nhân có tình trạng gây loạn nhịp như:
· Kéo dài khoảng QTc bẩm sinh hoặc mắc phải
· Bệnh cơ tim, đặc biệt là có biểu hiện của suy tim
· Nhịp xoang chậm
· Đang có triệu chứng loạn nhịp
· Dùng cùng với các thuốc đã được biết kéo dài khoảng QTc (ngoài những thuốc đã đề cập trong mục Chống chỉ định).
Các rối loạn điện giải, đặc biệt là liên quan đến nồng độ kali, magiê hoặc calci cần được theo dõi và điều chỉnh khi cần thiết trước khi bắt đầu và trong thời gian điều trị bằng posaconazole.
Độc tính vincristine
Dùng đồng thời thuốc kháng nấm azole, bao gồm posaconazole, với vincristine có liên quan đến độc tính thần kinh và các phản ứng phụ nghiêm trọng khác bao gồm động kinh, bệnh thần kinh ngoại vi, hội chứng tiết hormone chống bài niệu không phù hợp và liệt ruột. Chỉ dùng thuốc kháng nấm nhóm azole, bao gồm posaconazole cho những bệnh nhân dùng alkaloid từ cây dừa cạn, bao gồm vincristine, khi bệnh nhân không có lựa chọn điều trị thay thế bằng thuốc kháng nấm khác (xem mục Tương tác).
Midazolam và benzodiazepine
Do nguy cơ kéo dài tác dụng an thần và có thể gây suy hô hấp, chỉ nên sử dụng posaconazole cùng với các benzodiazepine chuyển hóa bởi CYP3A4 (như: midazolam, triazolam, alprazolam) khi thật cần thiết. Cần cân nhắc điều chỉnh liều benzodiazepine chuyển hóa bởi CYP3A4 (xem mục Tương tác).
Theo dõi chức năng gan
Các xét nghiệm chức năng gan cần được đánh giá vào lúc khởi đầu và trong suốt quá trình điều trị bằng posaconazole. Những bệnh nhân phát hiện các xét nghiệm chức năng gan bất thường trong quá trình điều trị bằng thuốc Noxafil phải được theo dõi thường xuyên để phát hiện tổn thương gan nghiêm trọng hơn. Quản lý bệnh nhân nên bao gồm đánh giá xét nghiệm chức năng gan (đặc biệt là xét nghiệm chức năng gan và bilirubin). Ngưng dùng Noxafil nên được xem xét nếu các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng phù hợp với sự phát triển của bệnh gan.
Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa tiến hành nghiên cứu về tác động của posaconazole trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Do một số phản ứng phụ (như chóng mặt, buồn ngủ, v.v...) đã được báo cáo khi dùng posaconazole, có khả năng ảnh hưởng đến khả năng lái xe/vận hành máy móc, cần thận trọng khi sử dụng.

Quá Liều

Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số bệnh nhân đã được điều trị bằng hỗn dịch uống posaconazole với liều lên đến 1600 mg/ngày mà không ghi nhận các tác dụng phụ khác biệt so với bệnh nhân dùng liều thấp hơn. Ngoài ra, đã ghi nhận quá liều do vô ý ở một bệnh nhân dùng hỗn dịch uống posaconazole 1200 mg, 2 lần/ngày trong 3 ngày. Nhà nghiên cứu không ghi nhận được tác dụng phụ liên quan nào.
Không loại bỏ được posaconazole bằng thẩm phân máu.

Chống chỉ định

Ở những bệnh nhân đã biết quá mẫn với posaconazole hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, chống chỉ định dùng đồng thời các cơ chất của CYP3A4 như terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide hoặc quinidine với posaconazole vì điều này có thể gây tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc này, dẫn đến kéo dài khoảng QT và trong trường hợp hiếm gây xoắn đỉnh (torsade de pointes).
Chống chỉ định dùng đồng thời với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu chuyển hóa qua CYP3A4 vì sự tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc này có thể dẫn đến tình trạng tiêu cơ vân.
Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, posaconazole có thể làm tăng nồng độ alkaloid nấm cựa gà dẫn đến ngộ độc nấm cựa gà. Chống chỉ định dùng đồng thời posaconazole và alkaloid nấm cựa gà.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Chưa có đầy đủ thông tin về việc sử dụng posaconazole cho phụ nữ mang thai. Những nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản. Posaconazole đã cho thấy gây ra dị dạng bộ xương trên chuột cống ở mức tiếp xúc thấp hơn mức tiếp xúc đạt được khi dùng liều điều trị ở người. Trên thỏ, posaconazole gây độc cho phôi ở các mức tiếp xúc cao hơn mức đạt được khi dùng liều điều trị. Chưa rõ nguy cơ có thể có đối với người. Không được dùng posaconazole trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích cho người mẹ vượt trội nguy cơ có thể có đối với thai.
Posaconazole được bài tiết vào sữa của chuột cống cho con bú. Chưa có nghiên cứu về sự bài tiết của posaconazole vào sữa mẹ. Không nên dùng posaconazole ở phụ nữ cho con bú trừ khi lợi ích cho người mẹ vượt trội nguy cơ có thể có đối với trẻ.

Tương tác

Ảnh hưởng của các thuốc khác đến hỗn dịch uống posaconazole
Posaconazole được chuyển hóa qua quá trình UDP glucuronid hóa (các enzyme giai đoạn 2) và là một chất nền cho dòng đẩy p-glycoprotein (P-gp). Vì vậy, những thuốc ức chế hoặc cảm ứng các con đường thanh thải này có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ posaconazole trong huyết tương.
Rifabutin (300 mg, 1 lần/ngày) làm giảm C_max (nồng độ tối đa trong huyết tương) của posaconazole 43% và giảm AUC (diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian) của posaconazole 49%. Nên tránh dùng đồng thời posaconazole và rifabutin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.
Phenytoin (200 mg, 1 lần/ngày) làm giảm C_max của posaconazole 41% và giảm AUC của posaconazole 50%. Nên tránh dùng đồng thời posaconazole và phenytoin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.
Thuốc đối kháng thụ thể H₂, thuốc ức chế bơm proton (PPI) và thuốc kháng acid
Các nồng độ trong huyết tương của posaconazole (C_max và AUC) giảm 39% khi hỗn dịch uống posaconazole được dùng với cimetidine (400 mg hai lần một ngày) do sự hấp thu giảm, có khả năng thứ phát do giảm sản xuất acid dạ dày. Nếu có thể, nên tránh dùng đồng thời hỗn dịch uống posaconazole và các thuốc đối kháng thụ thể H₂.
Tương tự, việc dùng 400 mg hỗn dịch uống posaconazole với esomeprazole (40 mg mỗi ngày) làm giảm C_max và AUC trung bình là 46% và 32%, theo thứ tự, so sánh với liều dùng 400 mg posaconazole đơn độc. Nếu có thể nên tránh dùng đồng thời hỗn dịch uống posaconazole và các thuốc ức chế bơm proton.
Các thuốc tăng nhu động đường tiêu hóa
Metoclopramide, khi được cho hỗn dịch uống posaconazole, làm giảm nồng độ huyết tương của posaconazole. Nếu metoclopramide được dùng đồng thời với hỗn dịch uống posaconazole, thì khuyến cáo phải theo dõi sát tình trạng nhiễm nấm bùng phát.
Loperamide không ảnh hưởng đến nồng độ huyết tương của posaconazole. Không cần điều chỉnh liều của posaconazole khi loperamide và posaconazole được dùng đồng thời.
Glipizide (liều đơn 10 mg) không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến C_max và AUC của posaconazole.
Efavirenz (400 mg, 1 lần/ngày) làm giảm C_max của posaconazole là 45% và giảm AUC của posaconazole là 50%. Nên tránh sử dụng đồng thời posaconazole và efavirenz trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ.
Fosamprenavir: Dùng kết hợp fosamprenavir với posaconazole có thể dẫn đến giảm nồng độ posaconazole trong huyết tương. Nếu cần sử dụng đồng thời, khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ tình trạng nhiễm nấm bùng phát. Sử dụng liều fosamprenavir lặp lại (700 mg, 2 lần/ngày x 10 ngày) làm giảm C_max và AUC của posaconazole (hỗn dịch uống 200 mg, 1 lần/ngày vào ngày đầu tiên, hỗn dịch uống 200 mg, 2 lần/ngày vào ngày thứ 2, sau đó là hỗn dịch uống 400 mg, 2 lần/ngày x 8 ngày) tương ứng là 21% và 23%.
Ảnh hưởng của hỗn dịch uống posaconazole đến các thuốc khác
Posaconazole không được chuyển hóa đến mức có ý ‎nghĩa lâm sàng qua hệ thống cytochrome P450. Tuy nhiên, posaconazole là một thuốc ức chế CYP3A4, vì vậy nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa qua con đường enzyme này có thể tăng lên khi được dùng với posaconazole.
Alkaloid nấm cựa gà: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, posaconazole có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các alkaloid nấm cựa gà (ergotamine và dihydroergotamine), có thể dẫn đến ngộ độc nấm cựa gà. Chống chỉ định dùng đồng thời posaconazole và alkaloid nấm cựa gà.
Vinca alkaloid: Hầu hết các alkaloid chiết xuất từ dừa cạn (ví dụ: vincristine và vinblastine) là chất nền của CYP3A4. Dùng đồng thời thuốc kháng nấm nhóm azole, bao gồm posaconazole, với vincristine có liên quan đến phản ứng có hại nghiêm trọng (xem Cảnh báo). Posaconazole có thể làm tăng nồng độ alkaloid dừa cạn trong huyết tương, điều này có thể dẫn đến nhiễm độc thần kinh và các phản ứng phụ nghiêm trọng khác. Do đó, chỉ dùng thuốc chống nấm nhóm azole, bao gồm posaconazole, cho những bệnh nhân dùng alkaloid từ cây dừa cạn, bao gồm vincristine, khi bệnh nhân không có lựa chọn điều trị thay thế bằng thuốc kháng nấm khác.
Cyclosporine: Ở những bệnh nhân ghép tim dùng liều cyclosporine ổn định, việc sử dụng hỗn dịch uống posaconazole 200 mg, 1 lần/ngày làm tăng nồng độ cyclosporine nên cần phải giảm liều. Khi bắt đầu điều trị bằng posaconazole ở những bệnh nhân đã dùng cyclosporine thì nên giảm liều cyclosporine (ví dụ giảm còn khoảng 3/4 liều hiện dùng). Sau đó nên theo dõi cẩn thận nồng độ cyclosporine trong máu trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng điều trị bằng posaconazole và nên điều chỉnh liều cyclosporine khi cần thiết.
Tacrolimus: Posaconazole làm tăng C_max và AUC của tacrolimus (liều đơn 0,05 mg/kg thể trọng) tương ứng là 121% và 358%. Khi bắt đầu điều trị bằng posaconazole ở những bệnh nhân đã dùng tacrolimus thì nên giảm liều tacrolimus (ví dụ giảm còn khoảng 1/3 liều hiện dùng). Sau đó nên theo dõi cẩn thận nồng độ tacrolimus trong máu trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng posaconazole và nên điều chỉnh liều tacrolimus khi cần thiết.
Sirolimus: Dùng liều uống posaconazole lặp lại (hỗn dịch uống 400 mg, 2 lần/ngày trong 16 ngày) làm tăng C_max và AUC của sirolimus (liều đơn 2 mg) trung bình tương ứng gấp 6,7 lần và 8,9 lần ở các đối tượng khỏe mạnh. Khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân đã dùng sirolimus, nên giảm liều sirolimus (ví dụ giảm còn khoảng 1/10 liều hiện dùng) và theo dõi thường xuyên nồng độ đáy của sirolimus trong máu toàn phần. Nên theo dõi nồng độ sirolimus lúc bắt đầu sử dụng, trong thời gian dùng kết hợp và khi ngừng điều trị bằng posaconazole và điều chỉnh liều sirolimus cho phù hợp.
Rifabutin: Posaconazole làm tăng C_max của rifabutin là 31% và tăng AUC của rifabutin là 72%. Nên tránh sử dụng đồng thời posaconazole và rifabutin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ. Nếu dùng kết hợp hai thuốc này, khuyến cáo nên theo dõi cẩn thận về tổng số huyết cầu toàn phần và các tác dụng phụ liên quan đến tăng nồng độ rifabutin (như viêm màng mạch nho).
Midazolam: Dùng liều uống posaconazole lặp lại (hỗn dịch uống 200 mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng C_max và AUC của midazolam tiêm tĩnh mạch (liều đơn 0,4 mg) trung bình gấp 1,3 lần và 4,6 lần tương ứng. Dùng hỗn dịch uống posaconazole 400 mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày làm tăng C_max và AUC của midazolam tiêm tĩnh mạch gấp 1,6 lần và 6,2 lần tương ứng. Cả hai liều trên của posaconazole làm tăng C_max và AUC của midazolam dạng uống (liều đơn đường uống 2 mg) gấp 2,2 lần và 4,5 lần tương ứng. Ngoài ra, posaconazole dạng uống (hỗn dịch uống 200 mg hoặc 400 mg) làm kéo dài thời gian bán hủy của midazolam từ khoảng 3-4 giờ đến 8-10 giờ trong thời gian dùng kết hợp.
Khuyến cáo nên xem xét điều chỉnh liều các benzodiazepine được chuyển hóa bởi CYP3A4 trong thời gian dùng kết hợp với posaconazole.
Zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), indinavir: Nghiên cứu lâm sàng cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng trên zidovudine, lamivudine, indinavir khi dùng chung với posaconazole, do đó, không cần điều chỉnh liều các thuốc dùng kết hợp.
Thuốc ức chế protease của virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): Do các thuốc ức chế protease của HIV là các cơ chất của CYP3A4 nên posaconazole được cho là làm tăng nồng độ huyết tương của các thuốc kháng retrovirus này. Dùng liều uống posaconazole lặp lại (hỗn dịch uống 400 mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng C_max và AUC của atazanavir (300 mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày) trung bình gấp 2,6 lần và 3,7 lần tương ứng ở các đối tượng khỏe mạnh. Dùng liều uống posaconazole lặp lại (hỗn dịch uống 400 mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày) làm tăng C_max và AUC của atazanavir ở mức độ ít hơn khi được dùng dưới dạng chế độ điều trị tăng cường với ritonavir (300mg atazanavir cộng ritonavir 100mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày) trung bình gấp 1,5 lần và 2,5 lần tương ứng ở các đối tượng khỏe mạnh. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên các tác dụng phụ và độc tính liên quan với các thuốc kháng retrovirus là cơ chất của CYP3A4 trong thời gian dùng kết hợp với posaconazole.
Thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu được chuyển hóa qua CYP3A4:  Dùng liều uống posaconazole lặp lại (hỗn dịch uống 50 mg, 100 mg và 200 mg, 1 lần/ngày trong 13 ngày) làm tăng C_max và AUC của simvastatin (liều đơn 40 mg) trung bình gấp 7,4 đến 11,4 lần và 5,7 đến 10,6 lần tương ứng. Sự tăng nồng độ thuốc ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương có thể liên quan với tình trạng tiêu cơ vân. Chống chỉ định dùng đồng thời posaconazole với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu chuyển hóa qua CYP3A4.
Thuốc chẹn kênh calci chuyển hóa qua CYP3A4: Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, nên theo dõi thường xuyên các tác dụng phụ và độc tính liên quan đến các thuốc chẹn kênh calci trong thời gian dùng kết hợp với posaconazole. Có thể cần phải điều chỉnh liều thuốc chẹn kênh calci.
Digoxin: Dùng cùng với các thuốc azole khác có liên quan đến tăng nồng độ digoxin. Vì vậy, posaconazole có thể làm tăng nồng độ digoxin và cần kiểm soát nồng độ digoxin khi bắt đầu hoặc ngừng điều trị với posaconazole.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt hồ sơ an toàn
Độ an toàn của hỗn dịch uống posaconazole đã được đánh giá ở hơn 2.400 bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh được đưa vào nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng và từ kinh nghiệm hậu mãi. Các phản ứng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị được báo cáo thường xuyên nhất bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt và tăng bilirubin.
Độ an toàn của viên nén posaconazole đã được đánh giá ở 336 bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh được đưa vào nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Hồ sơ an toàn của viên nén cũng tương tự như hỗn dịch uống.
Tóm tắt các tác dụng phụ dưới dạng bảng
Các tác dụng phụ được liệt kê bên dưới theo hệ cơ quan và tần suất. Tần suất được xác định như sau: rất phổ biến (≥1/10), phổ biến (≥1/100 đến <1/10), không phổ biến (≥1/1.000 đến <1/100), hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000), rất hiếm gặp (<1/10.000), chưa biết.
- xem Bảng 2.

Bảo quản

Bảo quản dưới 30°C. Không để đông lạnh.

Phân loại ATC

J02AC04