Propofol 1% Kabi

Nhà sản xuất

Fresenius Kabi

Thành phần

Mỗi mL: Propofol 10mg.

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: Các thuốc gây mê.
Mã ATC: NO1AX10.
Propofol (2,6 diisopropylphenol) là chất gây mê toàn thân tác dụng ngắn với việc phát huy tác dụng nhanh chóng trong vòng 30 - 40 giây. Thời gian gây mê từ 4 đến 6 phút, tùy thuộc vào chuyển hóa và đào thải.
Không thấy có sự tích lũy đáng kể với phác đồ duy trì mê thông thường khi tiêm hoặc truyền nhiều lần.
Nhịp tim chậm và tụt huyết áp đã được báo cáo trong quá trình gây mê có thể bị gây ra do tác dụng tăng trương lực thần kinh đối giao cảm của não hoặc sự ức chế hoạt động thần kinh giao cảm. Tuy nhiên lưu thông máu sẽ trở lại bình thường trong quá trình duy trì tình trạng gây mê.

Dược động học

Propofol gắn vào protein huyết tương đến 98%.
Sau khi truyền tĩnh mạch, dược động học của propofol có thể được mô tả theo mô hình 3-khoang; pha phân bố nhanh (t_1/2 = 1,8 đến 4,1 phút), pha chuyển hóa β nhanh (t_1/2 = 34 đến 64 phút), và pha đào thải γ chậm hơn (t_1/2 = 184 đến 382 phút). Ở pha đào thải γ, nồng độ máu giảm do quá trình phân phối chậm giai đoạn gây mê sâu. Thể tích phân bố ban đầu (V) vào khoảng 22 đến 76 lít, thể tích phân bố toàn phần (Vd_β) là từ 387 đến 1587 lít. Propofol nhanh chóng được thanh thải khỏi cơ thể (tổng độ thanh thải vào khoảng 2 lít/phút).
Quá trình thanh thải bắt đầu từ tiến trình chuyển hóa, chủ yếu ở gan để tạo thành các liên kết glucuronide propofol bất hoạt (40%) và các quinol tương ứng, và liên kết 4-sulphate, tất cả được bài tiết vào nước tiểu (khoảng 88%). Dưới 0,3% liều đã truyền được bài tiết ổn định trong phân. Tương đương sinh học đạt 100% khi truyền tĩnh mạch.

Chỉ định/Công dụng

Khởi mê và duy trì mê toàn thân.
An thần cho bệnh nhân đang phải thông khí trong điều trị tích cực.

Liều lượng & Cách dùng

Các thiết bị thông thường phải chuẩn bị sẵn sàng trong trường hợp có sự cố bất thường trong khi gây mê. Hệ tim mạch phải được theo dõi (ví dụ như điện tâm đồ - ECG, theo dõi mạch, oxy...). Liều của Propofol 1% Kabi cần được tính toán riêng biệt cho từng bệnh nhân dựa trên các đáp ứng của bệnh nhân và các thuốc chuẩn mê đã sử dụng. Các chất giảm đau nói chung có thể cần đến để phối hợp với Propofol 1% Kabi.
Liều dùng
Gây mê ở người lớn
Khởi mê
Việc khởi mê dùng Propofol 1% Kabi cần được thăm dò (khoảng 20–40 mg cho mỗi 10 giây) tùy theo đáp ứng của bệnh nhân cho đến khi có biểu hiện lâm sàng bắt đầu mê.
Đa số bệnh nhân tuổi dưới 55 đều yêu cầu từ 1,5-2,5 mg propofol/kg thể trọng.
Ở người cao tuổi hơn, yêu cầu về liều nói chung là ít hơn. Ở những bệnh nhân có chỉ số ASA độ III và IV yêu cầu cũng ít hơn và việc khởi mê cần được thực hiện một cách từ từ. Tốc độ truyền Propofol 1% Kabi cần thấp hơn [khoảng 2 ml (20 mg) cho mỗi 10 giây].
Duy trì mê
Việc gây mê có thể được duy trì bằng cách truyền Propofol 1% Kabi liên tục hoặc tiêm từng mũi.
Để duy trì mê khi sử dụng cách truyền liên tục, liều khuyến cáo từ 4 đến 12 mg propofol/kg thể trọng/giờ. Liều duy trì mê được giảm đến khoảng 4 mg propofol/kg thể trọng/giờ cũng có thể đủ để duy trì mê trong các ca phẫu thuật ít nghiêm trọng như với các thủ thuật có chảy máu tối thiểu.
Ở những bệnh nhân cao tuổi, những bệnh nhân có tình trạng nói chung không ổn định hoặc những bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn và những bệnh nhân có chỉ số ASA độ III và IV cần giảm liều Propofol 1% Kabi đến 4 mg propofol/kg thể trọng/giờ.
Để duy trì mê khi sử dụng tiêm từng mũi, cần tăng liều từ 25 đến 50 mg propofol (= 2,5 - 5 ml Propofol 1% Kabi).
Gây mê đối với trẻ em trên 1 tháng tuổi
Khởi mê
Do còn thiếu tài liệu nên không sử dụng Propofol 1% Kabi cho trẻ em dưới 1 tháng tuổi.
Khi tiến hành khởi mê, người ta gợi ý rằng Propofol 1% Kabi cần được thăm dò một cách từ từ cho đến khi các dấu hiệu lâm sàng cho thấy bắt đầu quá trình mê.
Liều dùng cần được điều chỉnh theo tuổi và/hoặc cân nặng.
Trẻ em trên 8 tuổi đều yêu cầu khoảng 2,5 mg propofol/kg thể trọng để khởi mê. Trẻ em dưới tuổi này yêu cầu có thể cao hơn. Liều bắt đầu là 3 mg propofol/kg thể trọng. Nếu cần thiết liều bổ sung có thể tăng dần 1 mg propofol/kg thể trọng.
Do còn thiếu kinh nghiệm lâm sàng, liều thấp hơn được gợi ý đối với trẻ nhỏ nhóm nguy cơ cao (trẻ em có chỉ số ASA độ III và IV).
Duy trì mê
Để duy trì mê với việc truyền liên tục propofol, liều chỉ định từ 9 đến 15 mg propofol/kg thể trọng/giờ.
Trẻ nhỏ dưới 3 tuổi có thể yêu cầu liều cao hơn so với liều cho trẻ em lớn tuổi hơn nhưng vẫn trong phạm vi liều khuyến cáo. Liều dùng cần được điều chỉnh theo từng cá thể và cần chú ý đặc biệt đến nhu cầu làm giảm đau vừa đủ.
Khoảng thời gian sử dụng tối đa không quá 60 phút trong khi sử dụng, trừ khi có chỉ định đặc biệt cho thời gian sử dụng kéo dài hơn như trong sốt cao ác tính không được sử dụng các thuốc gây mê bốc hơi.
An thần ở người lớn trong điều trị tích cực
Liều cần được điều chỉnh theo độ sâu gây mê giảm đau yêu cầu. Nếu truyền liên tục, liều gợi ý từ 0,3 đến 4,0 mg propofol/kg thể trọng/giờ. Tốc độ truyền không nên cao hơn 4,0 mg propofol/kg thể trọng/giờ.
Nếu bệnh nhân đang được truyền tĩnh mạch với nhũ tương béo, lượng mỡ đã được truyền vào do Propofol 1% Kabi cần được tính đến: với 1 ml Propofol 1% Kabi chứa 0,1 g mỡ.
Propofol 1% Kabi không được dùng để an thần cho trẻ em dưới 16 tuổi.
Cách dùng
Propofol 1% Kabi có thể được dùng để truyền mà không cần pha loãng hoặc được pha loãng hoặc với dung dịch truyền tĩnh mạch Dextrose 5%, hoặc với dung dịch truyền tĩnh mạch NaCl 0,9% và được pha loãng trong chai dịch truyền bằng thủy tinh.
Cần lắc kỹ ống hoặc lọ thuốc trước khi sử dụng.
Chỉ sử dụng khi nhũ tương còn đồng nhất và bao bì không bị hư hại.
Trước khi sử dụng, cổ ống hoặc màng cao su ở nút cần được lau sạch bằng gạc có xịt cồn hoặc nhúng cồn.
Propofol 1% Kabi là nhũ tương có chứa lipid không có các chất bảo quản chống vi sinh vật và do đó các vi sinh vật có thể phát triển nhanh chóng.
Nhũ tương phải được rút ra trong điều kiện vô trùng trong một syringe đã tiệt trùng hoặc được truyền ngay sau khi mở ống hoặc lọ. Việc truyền cần được tiến hành ngay không chậm trễ.
Điều kiện vô trùng phải được duy trì đối với cả Propofol 1% Kabi và hệ thống thiết bị truyền trong suốt thời gian truyền. Dùng phối hợp với các thuốc khác hoặc các chất lỏng khác bổ sung vào Propofol 1% Kabi phải được tiến hành gần với điểm đặt kim truyền. Nhũ tương Propofol 1% Kabi không được truyền qua bộ lọc dùng để lọc vi sinh.
Propofol 1% Kabi và bất kỳ thiết bị truyền dịch sử dụng với Propofol 1% Kabi chỉ được dùng một lần và cho một bệnh nhân.
Truyền Propofol 1% Kabi không pha loãng:
Khi truyền Propofol 1% Kabi không pha loãng, cần dùng các thiết bị truyền như máy đếm giọt, máy bơm điện lắp syringe hoặc bơm định lượng để luôn luôn kiểm soát được tốc độ truyền.
Thông thường như khi truyền các nhũ tương, truyền Propofol 1% Kabi thông qua một hệ thống các dụng cụ truyền không được kéo dài quá 12 tiếng đồng hồ. Sau 12 tiếng đồng hồ truyền, hệ thống dụng cụ truyền và các đồ chứa Propofol 1% Kabi phải được bỏ đi và thay bộ mới nếu cần thiết.
Truyền Propofol 1% Kabi đã pha loãng:
Việc pha loãng có thể bằng các kỹ thuật kiểm soát truyền khác nhau, nhưng nếu chỉ sử dụng bộ dây truyền sẽ không tránh được nguy cơ không kiểm soát tai biến khi truyền một lượng lớn nhũ tương Propofol 1% Kabi đã được pha loãng. Các ống burette, máy đếm giọt hoặc bơm định lượng phải được sử dụng để truyền. Các nguy cơ phải được tính đến khi quyết định pha loãng tối đa trong ống burette.
Việc pha loãng không được vượt quá tỷ lệ 1 phần Propofol 1% Kabi và 4 phần dung dịch truyền tĩnh mạch Dextrose 5% hoặc dung dịch NaCl 0,9% (ít nhất 2 mg propofol/ml) và cần được tiến hành trong điều kiện vô trùng ngay trước khi truyền và phải dùng trong vòng 6 tiếng ngay sau khi pha loãng.
Không pha loãng Propofol 1% Kabi bằng các dung dịch khác để tiêm hoặc truyền. Việc dùng phối hợp với dung dịch để pha loãng như Dextrose 5%, NaCl 0,9% hoặc dung dịch Dextrose/Sodium với Propofol 1% Kabi có thể tiến hành thông qua bộ nối chữ Y gần điểm đặt kim tiêm truyền.
Để giảm đau tại điểm tiêm truyền, Propofol 1% Kabi có thể được trộn, và để dùng ngay với thuốc tiêm Lidocain 1% không có các chất bảo quản (theo tỷ lệ 20 phần Propofol 1% Kabi với 1 phần thuốc tiêm Lidocain 1%).
Các thuốc giãn cơ như atracurium và mivacurium chỉ được chỉ định sau khi có đỏ tấy ở vùng da đặt kim tiêm truyền Propofol 1% Kabi.
Thời gian sử dụng
Thời gian chỉ định dùng Propofol 1% Kabi không được kéo dài quá 7 ngày.

Cảnh báo

Ở những bệnh nhân bị suy nhược, bệnh nhân bị suy tim, suy hô hấp, suy thận hoặc suy gan, hoặc bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn, bệnh nhân bị động kinh, Propofol 1% Kabi cần được truyền với tốc độ truyền chậm hơn.
Tình trạng suy tim, suy tuần hoàn, suy hô hấp và bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn cần được điều trị trước khi chỉ định Propofol 1% Kabi.
Propofol không có hoạt tính ly giải thần kinh phế vị và có liên quan đến báo cáo về nhịp tim chậm, đôi khi bị nặng, và suy tâm thu. Việc truyền tĩnh mạch thuốc chống tiết cholin trước khi khởi mê hoặc trong khi duy trì mê với Propofol 1% Kabi cần được xem xét, đặc biệt trong tình huống mà trương lực thần kinh phế vị gần như trội hơn hoặc khi Propofol 1% Kabi được sử dụng trong điều kiện có sử dụng các thuốc khác có thể gây chậm nhịp tim.
Chú ý chăm sóc đặc biệt những bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa mỡ và những trường hợp cần truyền nhũ tương béo, lưu ý rằng 1,0 ml Propofol 1% Kabi có 0,1 g mỡ.
Mức lipid máu cần được theo dõi sau 3 ngày điều trị tại phòng hồi sức cấp cứu.
Propofol 1% Kabi không chỉ định cho những bệnh nhân có suy tim tiến triển hoặc các bệnh nghiêm trọng khác về cơ tim, trừ khi bệnh nhân được theo dõi nghiêm ngặt và chú ý đặc biệt.
Khi dùng liều cao hơn cho những bệnh nhân có cân nặng thừa quá mức, nguy cơ về huyết động học đối với hệ tim mạch cần được tính đến.
Cần chăm sóc đặc biệt đối với những bệnh nhân có áp lực nội sọ cao và huyết áp động mạch trung bình thấp do có các nguy cơ giảm đáng kể áp lực tưới máu trong não.
Để giảm đau ở chỗ tiêm truyền trong khi khởi mê bằng Propofol 1% Kabi, có thể tiêm lidocain trước khi truyền nhũ tương chứa propofol. Trước khi tiêm lidocain, cần chú ý rằng lidocain không được sử dụng cho bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa porphyrin có tính di truyền.
Không khuyến cáo sử dụng Propofol 1% Kabi trong điều trị chứng co giật động kinh.
Propofol 1% Kabi chỉ được sử dụng bởi những chuyên gia được đào tạo về gây mê hoặc về điều trị tích cực cho bệnh nhân.
Các thiết bị thông thường sử dụng trong hồi sức phải luôn sẵn sàng, vì cần dự phòng để đảm bảo duy trì thông khí và cung cấp oxy đầy đủ.
Propofol không được tiến hành bởi những người đang tiến hành chẩn đoán hoặc đang phẫu thuật.
Không sử dụng Propofol 1% Kabi trong gây mê toàn thân trên trẻ em dưới 1 tháng tuổi. Tính an toàn và hiệu quả của Propofol 1% Kabi đối với việc an thần (cơ bản) trên trẻ em dưới 16 tuổi chưa được làm rõ. Mặc dù không có nguyên nhân liên quan nào được xác lập, các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng khi an thần (cơ bản) trên trẻ em dưới 16 tuổi (kể cả những trường hợp nguy hiểm đến tính mạng) đã được đề cập đến trong các trường hợp không được phép sử dụng. Đặc biệt, những tác dụng không mong muốn này liên quan đến việc xảy ra tình trạng toan hóa chuyển hóa, tăng lipid máu, tiêu cơ vân và/hoặc suy tim.
Các tác dụng không mong muốn này thường xảy ra nhất ở trẻ em viêm đường hô hấp đã được truyền propofol với liều cao hơn so với liều được chỉ định cho người lớn trong khoa điều trị tích cực. Tương tự như vậy, có rất ít báo cáo về việc xảy ra toan chuyển hóa, tiêu cơ vân, giảm kali máu và/hoặc suy tim tiến triển nhanh (một số trường hợp nguy hiểm đến tính mạng) ở người lớn đã được điều trị kéo dài hơn 58 giờ với liều vượt quá 5 mg propofol/kg thể trọng/giờ. Liều này vượt quá liều tối đa 4,0 mg propofol/kg thể trọng/giờ hiện đang được sử dụng trong điều trị tích cực. Tình trạng suy tim trong những trường hợp như vậy thường không đáp ứng với việc điều trị bằng các thuốc vận mạch.
Bác sĩ kê đơn lưu ý để không vượt quá liều 4 mg propofol/kg thể trọng/giờ là liều thông thường vừa đủ để an thần cho bệnh nhân thở máy trong điều trị tích cực (thời gian điều trị kéo dài hơn một ngày).
Bác sĩ kê đơn cần được cảnh báo về tác dụng không mong muốn có thể xảy ra để giảm liều hoặc chuyển sang an thần bằng cách khác khi thấy có dấu hiệu đầu tiên của triệu chứng trên.
Propofol 1% Kabi có thành phần dầu đậu nành có thể gây dị ứng nghiêm trọng trong rất hiếm trườnghợp.
Sự hồi tỉnh sau khi gây mê toàn thân cần được xác nhận trước khi xuất viện.
Điều kiện vô trùng phải được duy trì đối với cả Propofol 1% Kabi và hệ thống thiết bị truyền trong suốt thời gian truyền. Việc điều trị phối hợp với các thuốc khác hoặc các chất lỏng khác được trộn vào đường truyền Propofol 1% Kabi phải được tiến hành gần với điểm đặt kim truyền. Propofol 1% Kabi không được truyền qua bộ lọc dùng để lọc vi sinh.
Propofol 1% Kabi và bất kỳ dụng cụ truyền nào có Propofol 1% Kabi chỉ được dùng một lần và cho một bệnh nhân.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy:
Sau khi sử dụng Propofol 1% Kabi bệnh nhân cần được theo dõi trong một khoảng thời gian thích hợp. Bệnh nhân cần được hướng dẫn là không lái xe, vận hành máy hoặc làm việc trong điều kiện nguy hiểm cao. Bệnh nhân không được về nhà mà không có người đi kèm, và cần được hướng dẫn để không dùng rượu.

Quá Liều

Quá liều có thể gây ra suy tim phổi. Suy hô hấp cần được điều trị bằng thông khí nhân tạo với oxy.
Trường hợp suy tim cần đặt bệnh nhân nằm và trong trường hợp nghiêm trọng, sử dụng các dung dịch thay thế plasma và các thuốc tăng huyết áp.

Chống chỉ định

Tình trạng quá mẫn cảm với propofol hoặc với một trong các thành phần của nhũ tương.
Propofol 1% Kabi không được dùng cho phụ nữ có thai và sản phụ (trừ trường hợp nạo thai).
Propofol 1% Kabi không được dùng để gây mê toàn thân ở trẻ em dưới 1 tháng tuổi hoặc để an thần ở trẻ em dưới 16 tuổi trong điều trị tích cực.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Mặc dù các nghiên cứu trên động vật cho thấy không có tác dụng gây đột biến gen, nhưng propofol vẫn được chống chỉ định ở phụ nữ có thai. Propofol đi qua hàng rào nhau thai và có thể gây suy thai. Do đó propofol được chống chỉ định đối với gây mê sản phụ, kể cả thủ thuật mổ lấy thai.
Những nghiên cứu trên phụ nữ đang cho con bú cho thấy propofol được tiết vào trong sữa với một lượng nhỏ. Do đó, người mẹ cần ngừng cho bú trong vòng 24 giờ sau khi điều trị với propofol.

Tương tác

Propofol 1% Kabi đã được dùng với các thuốc chuẩn mê đang được dùng phổ biến, các thuốc gây mê bốc hơi, các thuốc giảm đau, các thuốc giãn cơ hoặc các thuốc gây mê cục bộ. Không có sự không tương thích dược lý nào được ghi nhận.
Liều thấp hơn có thể được dùng đến khi việc gây mê toàn thân được tiến hành có kèm theo với gây mê cục bộ.
Việc sử dụng cùng một lúc các chất benzodiazepines, parasympatholytic hoặc các thuốc gây mê bốc hơi cũng đã được nói đến để kéo dài gây mê và để giảm nhịp thở.
Sau khi chuẩn mê bổ sung bằng thuốc có opiate, tình trạng ngừng thở có thể xảy ra với sự tăng nhịp thở và trong thời gian dài hơn.
Tình trạng nhịp tim chậm và ngừng tim có thể xảy ra sau khi điều trị bằng suxamethonium hoặc neostigmin.
Vì một số trong các thuốc này đã được báo cáo có gây giảm huyết áp hoặc làm suy hô hấp, việc sử dụng cùng lúc với Propofol 1% Kabi có thể làm các tác dụng đó nặng thêm.
Cũng cần lưu ý rằng việc sử dụng propofol cùng lúc với các thuốc chuẩn mê, các chất gây mê bốc hơi hoặc các thuốc giảm đau có thể làm tác dụng gây mê và các tác dụng phụ trên hệ tim mạch nặng thêm. Việc sử dụng đồng thời các chất ức chế hệ thần kinh trung ương như rượu, các thuốc gây mê toàn thân, các chất giảm đau gây nghiện sẽ làm tăng thêm tác dụng an thần. Khi Propofol 1% Kabi được sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế trung tâm được truyền tĩnh mạch, có thể xảy ra tình trạng suy hô hấp và suy tim mạch nghiêm trọng.
Sau khi điều trị bằng fentanyl, nồng độ propofol trong máu có thể tạm thời bị tăng lên.
Bệnh viêm não trắng đã được báo cáo khi sử dụng nhũ tương béo như nhũ tương béo có propofol ở những bệnh nhân đang dùng cyclosporine.

Tác dụng ngoại ý

Giảm huyết áp và khó thở thoáng qua có thể xảy ra tùy thuộc vào liều và vào việc sử dụng các thuốc tiền mê hoặc các chất khác. Trong trường hợp đó, nếu có tình trạng huyết áp thấp yêu cầu tốc độ truyền Propofol 1% Kabi chậm và/hoặc điều trị thay thế dịch thể, và nếu cần dùng các thuốc co mạch.
Đã có các báo cáo về tình trạng suy tâm thu và nhịp tim chậm.
Các thay đổi về các thông số về tim mạch có thể là quan trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm khả năng phân phối oxy đến cơ tim, rối loạn tuần hoàn não và những bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn.
Trong khi khởi mê, sự hưng phấn tối thiểu thường có thể xảy ra. Trong một vài trường hợp, đã có báo cáo về tình trạng phù phổi.
Trong khi duy trì mê, đôi khi thấy ho.
Trong thời gian hồi tỉnh, tình trạng buồn nôn, nôn oẹ, đau đầu, rùng mình hoặc cảm thấy ớn lạnh, tình trạng sảng khoái và cường dục cũng có thể đôi khi xảy ra.
Co giật kiểu động kinh bao gồm cả cơn co giật và duỗi cứng cũng đôi khi được báo cáo, trong một số ca riêng lẻ kéo dài từ vài giờ cho đến vài ngày.
Trong một số trường hợp cá biệt, có nguy cơ co giật khi propofol được dùng cho bệnh nhân động kinh.
Đôi khi, sốt sau phẫu thuật và sự mất màu của nước tiểu sau khi được chỉ định dùng Propofol 1% Kabi cũng đã được nói đến.
Hiếm gặp trường hợp các đặc điểm lâm sàng về phòng vệ, như phù Quincke, co thắt phế quản, ban đỏ và giảm huyết áp xảy ra sau khi dùng Propofol 1% Kabi.
Rất hiếm trường hợp xảy ra viêm tụy sau khi dùng propofol, nguyên nhân cũng vẫn chưa xác định được.
Trong rất ít trường hợp xảy ra tiêu cơ vân, toan chuyển hóa, tăng kali máu và/hoặc suy tim, có thể đe dọa tính mạng, khi sử dụng Propofol 1% Kabi với liều 4 mg propofol/kg thể trọng/giờ để an thần trong điều trị tích cực (xem mục Cảnh báo).
Huyết khối và viêm tĩnh mạch hiếm khi xảy ra.
Đau cục bộ có thể xảy ra trong khi tiêm Propofol 1% Kabi và có thể giảm đau bằng cách sử dụng phối hợp lidocain và bằng việc sử dụng mạch máu lớn hơn của cẳng tay và hốc xương trụ trước cẳng tay.
Sau khi phối hợp điều trị với lidocain, các tác dụng không mong muốn sau đó có thể xảy ra như: chóng mặt, nôn mửa, mơ màng, co giật, nhịp tim chậm, loạn nhịp tim và sốc.
Sau khi truyền qua cận tĩnh mạch, có thể xảy ra kích ứng nghiêm trọng đối với mô trong một số ca riêng lẻ.