Nhà sản xuất

AbbVie

Thành phần

Cho 1 ml: Levobupivacain 5 mg

Mô tả

Thuốc tiêm Levobupivacain chứa một đối hình đơn của Bupivacain Hydrochlorid, công thức hóa học là (S)-1-butyl-2-piperidylformo-2',6'-xylidide hydrochlorid và liên quan về mặt hóa học và dược học đến các thuốc gây tê cục bộ nhóm amino amid.
Levobupivacain Hydrochlorid, đối hình S của Bupivacain, là bột kết tinh màu trắng có công thức phân tử là C₁₈H₂₈N₂O.HCl, phân tử lượng là 324,9.
Độ hòa tan của Levobupivacain Hydrochlorid trong nước ở nhiệt độ 20^oC là khoảng 100 mg/mL, hệ số phân ly (oleyl alcohol/nước) là 1624 và pKa là 8,09. Hệ số pKa của Levobupivacain Hydrochlorid cũng bằng của Bupivacain Hydrochlorid và hệ số phân ly cũng tương tự như của Bupivacain Hydrochlorid (1565).
Levobupivacain là một dung dịch vô trùng, không chứa chí nhiệt tố và không màu (pH 4,0-6,5) chứa các lượng Levobupivacain Hydrochlorid tương đương 5,0 mg/mL Levobupivacain, Natri clorid để tạo dung dịch đẳng trương và nước pha tiêm. Có thể thêm Natri hydroxid và/hay Acid hydrochloric để điều chỉnh pH. Levobupivacain không chứa chất bảo quản và được đóng trong ống tiêm 10mL.

Dược lực học

Levobupivacain là một chất gây tê cục bộ thuộc nhóm amino amid. Chất gây tê cục bộ phong bế việc sinh ra và dẫn truyền các xung thần kinh bằng cách tăng ngưỡng kích thích điện trong tế bào thần kinh, làm chậm sự lan tỏa của các xung thần kinh và làm giảm tốc độ tăng của điện thế hoạt động. Nói chung, tiến triển của gây tê liên quan đến đường kính, sự myelin hóa và dung lượng dẫn truyền của các sợi thần kinh chịu tác động. Về mặt lâm sàng, trình tự mất chức năng thần kinh xảy ra như sau: 1) đau, 2) nhiệt độ, 3) cảm giác, 4) cảm nhận trong cơ thể và 5) trương lực cơ xương.
CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Có 1220 bệnh nhân và đối tượng tham gia dùng Levobupivacain trong 31 thử nghiệm lâm sàng trong Chương trình thử nghiệm lâm sàng. Levobupivacain được nghiên cứu như một thuốc gây tê cục bộ cho người trưởng thành để: gây tê ngoài màng cứng khi phẫu thuật, kể cả mổ đẻ; phong bế dây thần kinh ngoại biên; hay kiểm soát đau sau phẫu thuật. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy Levobupivacain và Bupivacain cho tác dụng gây tê tương đương nhau (Xem Dược lý lâm sàng).
Dùng gây tê trung tâm
Gây tê ngoài màng cứng trong mổ đẻ:
Trong một nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên mù đôi đã đánh giá Levobupivacain và Bupivacain 0,50% dùng làm thuốc phong bế ngoài màng cứng cho 62 bệnh nhân mổ đẻ. Khoảng thời gian trung bình (±
SD) đến lúc phong bế cảm giác từ T4 đến T6 là 10 ± 8 phút đối với Levobupivacain và 6 ±
4 phút đối với Bupivacain. Độ dài trung bình thời gian phong bế cảm giác và phong bế vận động là 8 ± 1 giờ và 4 ±
1 giờ đối với Levobupivacain và tương ứng là 7 ± 1 giờ và 4 ±
1 giờ đối với Bupivacain. 94% bệnh nhân dùng Levobupivacain và 100% bệnh nhân dùng Bupivacain đạt được độ tê cần thiết để phẫu thuật. Trong nghiên cứu mổ đẻ thứ hai đối chứng với Bupivacain trên 62 bệnh nhân, thời gian trung bình để đạt phong bế cảm giác từ T4 đến T6 đối với Levobupivacain và Bupivacain tương ứng là 10 ± 7 phút và 9 ±
7 phút, 94% bệnh nhân dùng Levobupivacain và 91% bệnh nhân dùng Bupivacain đạt được mức phong bế cả cảm giác và vận động đủ để phẫu thuật. Khoảng thời gian trung bình để mất hoàn toàn sự phong bế cảm giác là 8 ± 2 giờ cho cả hai thuốc điều trị.
Dùng gây tê ngoài màng cứng trong khi chuyển dạ và sinh nở:
Một nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên mù đôi đã đánh giá Levobupivacain 0,25% dùng làm thuốc tiêm ngắt quãng qua một catheter để gây tê ngoài màng cứng ở 68 bệnh nhân đau đẻ, so sánh với Bupivacain 0,25%. Thời gian trung bình để xuất hiện tác dụng giảm đau ở phụ nhóm dùng Levobupivacain 0,25% là 49 phút, ở phụ nhóm dùng Bupivacain 0,25% là 51 phút. Sau khi bơm thuốc lần đầu tiên, 91% bệnh nhân dùng Levobupivacain và 90% bệnh nhân dùng Bupivacain thấy đỡ đau.
Dùng gây tê ngoài màng cứng cho phẫu thuật
Levobupivacain 0,50% và 0,75% gây tê ngoài màng cứng được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi so sánh với Bupivacain cho 85 bệnh nhân phẫu thuật chi dưới hay vùng bụng chính. Hầu hết các bệnh nhân dùng một trong hai loại thuốc đó đạt được mức độ tê đủ để phẫu thuật. Đối với các bệnh nhân phẫu thuật bụng, thời gian trung bình để phong bế cảm giác (±
SD) là 14 ± 6 phút đối với Levobupivacain và 14 ±
10 phút đối với Bupivacain. Về thời gian duy trì tê, thời gian trung bình để mất hoàn toàn phong bế là 551 ± 88 phút cho Levobupivacain và 506 ±
71 phút cho Bupivacain.
Giảm đau sau phẫu thuật
Giảm đau sau phẫu thuật được đánh giá trên 324 bệnh nhân trong bốn nghiên cứu bao gồm một nghiên cứu về khoảng liều dùng và ba nghiên cứu đánh giá Levobupivacain kết hợp với Fentanyl, Morphin hay Clonidine gây tê ngoài màng cứng.
Nghiên cứu về khoảng liều dùng đánh giá việc dùng Levobupivacain với các hàm lượng 0,0625%; 0,125% và 0,25% cho các bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình; liều cao nhất cho thấy hiệu quả cao hơn đáng kể so với hai liều kia.
Trong nghiên cứu đánh giá kết hợp Levobupivacain để giảm đau sau phẫu thuật đã dùng Levobupivacain 0,125% kết hợp với Fentanyl 4 mcg/mL; Levobupivacain 0,125% kết hợp với Clonidine 50 mcg/giờ cho phẫu thuật chỉnh hình và Levobupivacain 0,25% kết hợp với Morphin 0,005% cho phẫu thuật bụng. Trong các nghiên cứu đó, biến số hiệu quả được đánh giá bằng thời gian cần phải dùng lại thuốc giảm đau trong vòng 24 giờ truyền để gây tê ngoài màng cứng. Trong các nghiên cứu đó, sự kết hợp các thuốc cho kết quả giảm đau sau phẫu thuật tốt hơn so với dùng các thuốc Clonidine, Opioid hay các thuốc gây tê tại chỗ đơn lẻ.
Gây tê thần kinh ngoại vi
Các thử nghiệm đã đánh giá hiệu lực gây tê của Levobupivacain khi dùng phong bế dây thần kinh ngoại vi. Các thử nghiệm lâm sàng bao gồm nghiên cứu phong bế đám rối cánh tay (tiêm trên xương đòn), nghiên cứu gây tê thẩm thấu (điều trị chứng thoát vị bẹn), và nghiên cứu gây tê quanh nhãn cầu.
Gây tê đám rối cánh tay
Levobupivacain 0,25% và 0,50% được so sánh với Bupivacain 0,5% cho 74 bệnh nhân được gây tê đám rối cánh tay (trên xương đòn) để phẫu thuật chọn lọc. Trong nhóm bệnh nhân dùng Levobupivacain 0,25% có 68% số bệnh nhân đạt được mức độ tê cần thiết để phẫu thuật còn trong nhóm bệnh nhân dùng Levobupivacain 0,50% có tới 81% số bệnh nhân đạt được mức độ tê cần thiết để phẫu thuật. Trong nhóm bệnh nhân dùng Bupivacain 0,5% có 74% số bệnh nhân đạt được mức độ tê cần thiết để phẫu thuật.
Gây tê thẩm thấu
Hai thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi đã đánh giá tác dụng của Levobupivacain 0,25% so với bupivacain dùng gây tê thẩm thấu trong khi phẫu thuật và để giảm đau sau phẫu thuật cho 68 bệnh nhân điều trị chứng thoát vị bẹn. Không thấy có sự khác biệt giữa hai loại thuốc.
Gây tê quanh nhãn cầu
Hai thử nghiệm lâm sàng được tiến hành để đánh giá việc dùng Levobupivacain và Bupivacain 0,75% cho 110 bệnh nhân được gây tê quanh nhãn cầu để phẫu thuật phần tiền phòng, bao gồm đục nhân mắt, glôcôm, phẫu thuật ghép mắt và giảm đau sau phẫu thuật. Trong một nghiên cứu, tiêm 10 mL dung dịch 0,75% Levobupivacain hay Bupivacain là đủ để gây tê cho phẫu thuật với thời gian trung bình là 10 phút. Trong nghiên cứu thứ hai, tiêm 5mL dung dịch 0,75% Levobupivacain hay Bupivacain theo một kỹ thuật đặc biệt để gần như tạo được sự phong bế quanh nhãn cầu sau hành tuỷ cho thời gian trung bình đạt mức gây tê cần thiết là 2 phút cho cả hai loại thuốc. Đau sau phẫu thuật được báo cáo ở dưới 10% tổng số bệnh nhân.

Dược động học

Bảng 1. Giá trị các thông số dược động học của Levobupivacain sau khi dùng 40mg Levobupivacain và của Bupivacain racemic, đối hình R(+) và S(-) sau khi tiêm tĩnh mạch 40mg Bupivacain tĩnh mạch cho các người tình nguyện khỏe mạnh (giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn).

Sau khi tiêm tĩnh mạch các liều tương đương Levobupivacain và Bupivacain, độ thanh thải trung bình, thể tích phân bố và thời gian bán hủy của Levobupivacain cũng tương tự Bupivacain. Không phát hiện được R(+) Bupivacain sau khi dùng Levobupivacain.So sánh AUC và C_max trong huyết tương giữa Levobupivacain và Bupivacain trong hai thử nghiệm lâm sàng pha III với thời gian dùng thuốc ngắn không cho thấy sự khác biệt về tổng AUC và C_max trong huyết tương giữa hai thuốc được nghiên cứu. Giữ a các nghiên cứu, các giá trị có khác nhau đôi chút là do khác bịêt về vị trí tiêm truyền, thể tích và tổng liều dùng cho mỗi nghiên cứu. Các số liệu đó chỉ ra rằng Levobupivacain và Bupivacain có cùng tính chất dược động học. Các số liệu dược động học của hai nghiên cứu pha III được ghi trong Bảng 2.

Bảng 2. Các số liệu dược động học của Levobupivacain và Bupivacain ở các bệnh nhân gây tê ngoài màng cứng hay gây tê đám rối cánh tay.

Giữ a Levobupivacain 0,5% và 0,75% gây tê ngoài màng cứng và các liều tương ứng 75mg và 112,5 mg, giá trị trung bình C_max và AUC_(0-24) của Levobupivacain gần như tỷ lệ thuận với liều dùng. Tương tự, giữa Levobupivacain 0,25% và 0,5% dùng gây tê đám rối cánh tay với các liều tương ứng 1mg/kg và 2mg/kg , giá trị trung bình C_max và AUC_(0-24) của Levobupivacain gần như tỷ lệ thuận với liều dùng.
Hàm lượng Levobupivacain trong huyết tương sau khi dùng thuốc phụ thuộc vào liều dùng và đường dùng thuốc vì mức độ hấp thụ thuốc từ vị trí tiêm thuốc bị ảnh hưởng bởi mức độ mao mạch của mô. Nồng độ cao nhất trong máu đạt được khoảng 30 phút sau khi gây tê ngoài màng cứng, và liều dùng đến 150mg cho hàm lượng C_max trung bình đạt đến 1,2 mcg/mL.
Gắn kết Levobupivacain với protein của huyết tương trong ống nghiệm là >
90% ở hàm lượng giữa 0,1 và 1 mcg/mL. Sự liên kết của Levobupivacain với các tế bào máu là rất thấp (0-2%) ở hàm lượng 0,01-1 mcg/mL và tăng lên 32% ở hàm lượng 10 mcg/mL. Thể tích phân bố của Levobupivacain sau khi tiêm tĩnh mạch là 67 lít.Levobupivacain bị chuyển hóa mạnh nên không phát hiện được Levobupivacain ở dạng không đổi trong nước tiểu và phân. Các nghiên cứu trong ống nghiệm sử dụng [14C] Levobupivacain cho thấy rằng CYP3A4 isoform và CYP1A2 isoform làm trung gian cho chuyển hóa Levobupivacain thành Desbutyl Levobupivacain và 3-Hydroxy Levobupivacain. Trong cơ thể sống, 3-Hydroxy Levobupivacain tiếp tục chuyển hóa thành liên hợp Glucuronid và Sulfat. Không thấy có dấu hiệu chuyển hóa ngược Levobupivacain thành R(+) Bupivacain cả trong ống nghiệm lẫn trên cơ thể sống.
Sau khi tiêm tĩnh mạch, lượng đáng kể Levobupivacain đánh dấu phóng xạ (tới 95% tổng liều trung bình) được thấy trong nước tiểu và phân trong vòng 48 giờ. Trong 95% đó, khoảng 71% được tìm thấy trong nước tiểu và chỉ có 24% trong phân. Thời gian bán hủy trung bình của tổng hoạt độ phóng xạ trong huyết tương là khoảng 3,3 giờ. Độ thanh thải trung bình và thời gian bán hủy giai đoạn cuối của Levobupivacain sau khi tiêm tĩnh mạch tương ứng là 39 lít/giờ và 1,3 giờ.
Người cao tuổi:
Hiện các số liệu còn ít ỏi chỉ ra có các khác bịêt về T_max, C_max, AUC liên quan đến tuổi (giữa các nhóm tuổi <
65; 65-75 và >
75), nhưng những khác biệt này nhỏ và thay đổi phụ thuộc vào vị trí tiêm thuốc.
Giới tính:
Số lượng nhỏ các đối tượng trong nhóm nam giới hay phụ nữ và sự khác nhau về vị trí dùng thuốc (chưa thể tách số liệu) trong các nghiên cứu khác nhau không cho phép đánh giá sự khác biệt về giới lên đặc điểm dược động học của Levobupivacain.
Trẻ em
Hiện chưa có các số liệu về dược động học của Levobupivacain cho nhóm bệnh nhân này.
Tỷ số hàm lượng Mẹ/bào thai
Tỷ số giữa hàm lượng Levobupivacain trong tĩnh mạch dây rốn và người mẹ ở trong khoảng 0,252-0,303 sau khi gây tê ngoài màng cứng bằng Levobupivacain để mổ đẻ. Số liệu này nằm trong mức thường thấy với Bupivacain.
Phụ nữ cho con bú
Một số thuốc gây tê cục bộ đào thải qua sữa mẹ nên cần cẩn thận khi dùng chúng cho các bà mẹ đang cho con bú. Các nghiên cứu về đào thải qua sữa mẹ của Levobupivacain hay các chất biến đổi của nó chưa được tiến hành (Xem mục Thận trọng khi dùng).
Suy thận
Hiện chưa có nghiên cứu chuyên biệt ở các bệnh nhân suy thận. Levobupivacain chưa bị biến đổi không thải trừ qua nước tiểu. Mặc dù chưa có bằng chứng rằng có sự tích lũy Levobupivacain ở các bệnh nhân suy thận, một số chất chuyển hóa của nó có thể bị tích lũy vì chúng được đào thải chủ yếu qua thận.
Suy gan
Hiện chưa có nghiên cứu chuyên biệt ở các bệnh nhân suy gan. Levobupivacain bị đào thải chủ yếu thông qua chuyển hóa ở gan và các thay đổi chức năng gan có thể có hậu quả đáng kể. Cần thận trọng khi dùng Levobupivacain cho các bệnh nhân bị suy gan nghiêm trọng và có thể phải giảm các liều nhắc lại do quá trình đào thải chậm.

Chỉ định/Công dụng

Người lớn: Levobupivacain được chỉ định dùng cho người lớn để:
Gây tê trong phẫu thuật
Phẫu thuật lớn: gây tê ngoài màng cứng (kể cả mổ đẻ), gây tê nội tủy, phong bế thần kinh ngoại biên.
Tiểu phẫu: gây tê thẩm thấu khu vực, phong bế quanh nhãn cầu trong phẫu thuật mắt.
Giảm đau
Gây tê ngoài màng cứng liên tục, dùng một hay nhiều lần tiêm để giảm đau sau phẫu thuật, đau đẻ hay đau kinh niên.
Để giảm đau bằng gây tê ngoài màng cứng liên tục, có thể phối hợp Levobupivacain với các thuốc khác như Fentanyl, Morphin hay Clonidin.
Trẻ em
Levobupivacain được chỉ định để làm giảm đau cho trẻ em bằng cách gây tê thẩm thấu (phong bế vùng chậu-bẹn/chậu-hạ vị).

Liều lượng & Cách dùng

Phải tránh tiêm nhanh một lượng lớn dung dịch thuốc gây tê cục bộ và nên chia nhỏ (tăng dần) liều thuốc. Nên dùng liều và hàm lượng nhỏ nhất đạt được kết quả phù hợp với yêu cầu dự tính. Liều của bất kỳ thuốc gây tê cục bộ nào đều phụ thuộc vào quy trình gây tê, diện tích gây tê, mật độ mạch máu trong mô, số lượng vùng tế bào thần kinh sẽ bị phong bế, mức độ phong bế, mức giãn cơ cần thiết, độ dài thời gian cần gây tê, sức dung nạp cá nhân và thể trạng của bệnh nhân. Cần đặc biệt chú ý đến các bệnh nhân trong tình trạng ốm nặng do tuổi cao hay do các yếu tố khác như suy chức năng tim mạch, bệnh gan tiến triển, suy chức năng thận nặng.
Để giảm nguy cơ các phản ứng bất lợi nghiêm trọng, phải cố gắng xác định tình trạng của bệnh nhân trước khi thực hiện phong bế chính và phải điều chỉnh liều cho phù hợp. Dùng một liều thử phù hợp (3-5mL) dung dịch gây tê tại chỗ tác dụng ngắn chứa Epinephrine trước khi phong bế hoàn toàn thần kinh. Cần phải nhắc lại liều thử này nếu bệnh nhân chuyển sang dùng gây tê cục bộ ngoài màng cứng bằng catheter. Phải có đủ thời gian để quan sát hiệu ứng gây tê sau mỗi lần thử.
Không được dùng các thuốc sát khuẩn chứa kim loại nặng giải phóng các ion như thủy ngân, kẽm, đồng, v.v,.. để làm sạch da hay niêm mạc do chúng liên quan đến gây sưng và phù.
Khi định sát trùng bề mặt ống đựng bằng hóa chất, nên dùng cồn isopropyl (91%) hoặc Ethanol 70%. Nên sát trùng hóa chất ống tiêm bằng cách lau khô bằng bông hay gạc có tẩm các cồn trên đây trước khi dùng.
Các sản phẩm này được dùng cho liều đơn và không chứa chất bảo quản, bất kỳ dung dịch nào trong ống đã mở cũng phải vứt bỏ.
Tham khảo sách hướng dẫn để biết về các kỹ thuật và quy trình chuyên dụng.
Tính ổn định khi pha loãng:
Levobupivacain được pha loãng trong dung dịch tiêm Natri Chlorid USP 0,9% thành dung dịch chứa 0,625-2,5 mg Levobupivacain trong 1 mL ổn định về vật lý và hóa học khi được bảo quản trong túi nhựa PVC (Polivinyl Chloride) ở nhiệt độ trong phòng trong vòng 24 giờ. Phải dùng các kỹ thuật vô trùng khi pha chế các sản phẩm pha loãng. Levobupivacain đã pha trộn chỉ được chuẩn bị để dùng cho một bệnh nhân và chỉ dùng trong vòng 24 giờ kể từ khi pha chế. Phần dung dịch còn thừa phải đổ bỏ.
Ghi chú: các sản phẩm dùng tiêm phải được kiểm tra bằng mắt thường để phát hiện các tiểu phân lạ và màu sắc trước khi dùng. Không được dùng các dung dịch không trong hoặc mất màu.
Hạn dùng sau khi mở ra lần đầu: phải được dùng ngay.
Hạn dùng sau khi pha loãng: ổn định về vật lý và hóa học trong 7 ngày ở nhiệt độ 20-22^oC. Dung dịch levobupivacain chứa Morphin, Fentanyl, Clonidine ổn định về vật lý và hóa học ở nhiệt độ 20-22^oC trong 40 giờ.
Theo quan điểm vi sinh học, sản phẩm phải được dùng ngay. Nếu không dùng ngay, thời gian và điều kiện bảo quản trước khi dùng thuộc trách nhiệm của người dùng và thường không quá 24 giờ ở 2-8^oC, trừ phi quá trình pha được tiến hành trong điều kiện vô trùng được kiểm soát.

^a Trong giảm đau Levobupivacain có thể được dùng gây tê ngoài màng cứng với Fetanyl, Morphine hay Clonidine.
^b Trong trường hợp dùng Levobupivacain với các thuốc khác như opioid để giảm đau, khuyên nên giảm liều dùng Levobupivacain và dùng với liều nhỏ nhất (ví dụ 1,25mg/mL).
^c Dung dịch Levobupivacain cần phải pha với nước muối sinh lý 0,9% không có chất bảo quản tuân theo tiêu chuẩn vô trùng bệnh viện.
Các liều trong bảng là cần thiết để phong bế hiệu quả và được coi là hướng dẫn sử dụng. Có các khác biệt về thời điểm thấy tê và thời gian gây tê giữa các cá nhân.
Các liều thuốc gây tê ngoài màng cứng đến 375mg đã được dùng theo liều tăng dần cho các bệnh nhân trong quá trình phẫu thuật.
Liều dùng tối đa trong 24 giờ để phong bế trong khi phẫu thuật và giảm đau sau mổ là 695mg.
Liều dùng tối đa truyền ngoài màng cứng sau mổ trong 24 giờ là 570mg.
Liều dùng tối đa tiêm cho các bệnh nhân cho một lần tiêm là 300mg để phong bế đám rối cánh tay.
Đối với mổ đẻ, liều dùng tối đa là 150mg.
Đối với trẻ em, liều dùng tối đa để giảm đau bằng thẩm thấu (phong bế chậu-bẹn, chậu-hạ vị) là 1,25mg/kg/vị trí.

Thận trọng lúc dùng

Độ an toàn và hiệu quả của việc dùng thuốc gây tê cục bộ phụ thuộc vào liều dùng thích hợp, kỹ thuật chính xác, thận trọng đúng mức và mức độ sẵn sàng cấp cứu.
Các trang thiết bị hồi sức, ôxy, các thuốc hồi sức phải sẵn có để dùng ngay khi cần (xem Chú ý đề phòng và Tác dụng ngoại ý). Phải dùng liều thấp nhất có hiệu quả gây tê để tránh hàm lượng thuốc cao trong huyết tương, ở da và các phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Cần tiêm chậm và tăng dần cùng với việc hút thử thường xuyên trước và trong khi tiêm để tránh tiêm vào mạch máu. Khi dùng kỹ thuật catheter liên tục, cũng cần hút thử bơm tiêm trước và trong mỗi lần tiêm thêm. Khi gây tê ngoài màng cứng, khuyên dùng ban đầu một liều thử của một thuốc gây tê cục bộ tác dụng nhanh và theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu ngộ độc hệ thần kinh trung ương và tim mạch cũng như các dấu hiệu sơ xuất tiêm nội tủy trước khi tiến hành. Khi điều kiện bệnh viện cho phép, cần xem xét việc dùng các dung dịch gây tê cục bộ chứa Epinephrine để thử vì các thay đổi tuần hoàn do Epinephrine có thể xem như một dấu hiệu cảnh báo việc tiêm nhầm vào mạch máu. Tiêm nhầm vào mạch máu vẫn có thể xảy ra ngay cả khi kết quả hút không thấy máu.
Tiêm các liều nhắc lại thuốc gây tê cục bộ có thể làm tăng đáng kể mức thuốc trong huyết tương với mỗi liều nhắc lại do sự tích tụ dần thuốc hay các dẫn xuất của nó hay do tốc độ chuyển hóa chậm. Mức dung nạp với sự tăng nồng độ thuốc trong huyết tương thay đổi tùy theo thể chất của mỗi bệnh nhân. Cũng cần thận trọng khi dùng thuốc gây tê cục bộ cho các bệnh nhân huyết áp thấp, giảm thể tích máu, suy chức năng tim mạch, nhất là blốc tim.
Cần theo dõi kỹ lưỡng và liên tục các dấu hiệu sống của tim mạch và hô hấp (thông khí đủ) và tình trạng tỉnh táo của bệnh nhân phải được kiểm tra sau mỗi lần tiêm thuốc gây tê cục bộ. Tình trạng bồn chồn, lo âu, lạc giọng, cảm giác đầu nhẹ, tê liệt, tê môi và miệng, vị kim loại, ù tai, hoa mắt, nhìn mờ, rùng mình, chứng co rút, trầm cảm, hoặc ngủ gà có thể là các dấu hiệu sớm của ngộ độc hệ thần kinh trung ương. Các thuốc gây tê cục bộ kiểu amid như Levobupivacain bị chuyển hóa trong gan vì thế cần thận trọng khi dùng những thuốc này, nhất là dùng các liều nhắc lại cho các bệnh nhân bị bệnh gan. Các bệnh nhân suy gan nặng, do không có khả năng chuyển hóa bình thường các thuốc gây tê cục bộ, có nguy cơ cao hơn về khả năng xuất hiện hàm lượng thuốc gây ngộ độc trong huyết tương. Cũng cần thận trọng khi dùng các thuốc gây tê cục bộ cho các bệnh nhân bị suy chức năng tim mạch do ít có khả năng bù lại các thay đổi chức năng đi kèm với dẫn truyền A-V kéo dài do các thuốc này gây ra.
Nhiều loại thuốc dùng trong lúc dẫn mê được xem là các chất kích hoạt bệnh tăng thân nhiệt ác tính. Các thuốc gây tê cục bộ kiểu amid được biết là không có tính chất này.
Gây tê ngoài màng cứng
Trong khi gây tê ngoài màng cứng, Levobupivacain phải được dùng theo lượng tăng dần từ 3 đến 5ml với thời gian vừa đủ giữa các liều để phát hiện các dấu hiệu ngộ độc do vô ý tiêm nhầm vào mạch hay nội tủy. Cũng cần hút thử bơm tiêm trước và trong mỗi lần tiêm thêm thuốc bằng kỹ thuật catheter liên tục. Tiêm nhầm vào mạch máu vẫn có thể xảy ra ngay cả khi hút thử không thấy máu. Trong khi dùng thuốc gây tê ngoài màng cứng, khuyên bắt đầu dùng một liều thử và theo dõi tác dụng trước khi dùng đủ liều. Liều thử của một thuốc gây tê cục bộ kiểu amid tác dụng ngắn như 3 ml Lidocaine được chỉ định để phát hiện việc vô tình tiêm thuốc vào trong vỏ. Nó sẽ xuất hiện trong vòng vài phút bởi các dấu hiệu phong bế vùng dưới màng nhện (ví dụ giảm cảm giác ở mông, liệt chân, ở bệnh nhân đang gây ngủ thấy mất phản xạ đầu gối). Vô tình tiêm thuốc gây tê cục bộ vào nội tủy có thể dẫn đến gây mê rất mạnh tủy sống, có thể gây ngừng thở, hạ huyết áp nghiêm trọng và bất tỉnh. Ngay cả khi kết quả liều thử là âm tính, vẫn có thể vô tình tiêm phải mạch hay tiêm dưới vỏ. Tự liều thuốc thử cũng có thể gây phản ứng ngộ độc có hệ thống, phong bế vùng dưới màng nhện mạnh hay ảnh hưởng lên hệ tim mạch.
Dùng cho vùng đầu-cổ
Các liều nhỏ thuốc gây tê cục bộ được tiêm vào vùng cổ hay đầu cũng có thể gây ra phản ứng bất lợi tương tự như ngộ độc toàn thân quan sát thấy khi vô tình tiêm liều lớn hơn vào mạch máu. Vì thế, tiêm cho vùng này đòi hỏi phải thật cẩn thận. Chứng lú lẫn, co giật, suy hô hấp và/hay ngừng thở và kích thích hoặc ức chế tim mạch đã được báo cáo. Các phản ứng này có thể là do thuốc gây tê cục bộ tiêm vào động mạch và chảy ngược vào tuần hoàn máu não. Các bệnh nhân bị tiêm vào khu vực này phải được theo dõi liên tục hoạt động của hệ hô hấp và tim mạch. Các phương tiện và nhân lực hồi sức cấp cứu phải luôn sẵn sàng để xử lý ngay tức khắc các phản ứng bất lợi khi chúng xuất hiện. Không được dùng quá liều chỉ định (Xem Liều lượng và cách dùng).
Thông tin cho bệnh nhân:
Khi thích hợp nên thông báo trước cho bệnh nhân rằng họ sẽ tạm thời mất cảm giác hay không cử động được tại những vùng cơ thể bị tiêm thuốc gây tê sau khi thuốc gây tê cục bộ được tiêm đúng cách vào vùng đó. Thêm nữa, khi thích hợp bác sĩ nên nói về các thông tin khác, kể cả các phản ứng bất lợi ghi trong hướng dẫn sử dụng.
Dùng cho người cao tuổi
Trong tổng số các đối tượng nghiên cứu lâm sàng, 16% có tuổi từ 65 trở lên trong khi chỉ có 8% tuổi từ 75 trở lên. Không thấy có sự khác biệt về độ an toàn và hiệu quả giữa các đối tượng đó so với các đối tượng trẻ hơn. Các báo cáo của các nghiên cứu lâm sàng khác không thấy có sự khác biệt giữa các bệnh nhân già và trẻ nhưng sự mẫn cảm lớn hơn ở một số bệnh nhân cao tuổi hơn là không thể loại trừ.

Cảnh báo

Khi phong bế bằng Levobupivacain, có thể sơ sót tiêm thuốc vào tĩnh mạch và có thể dẫn đến ngừng tim. Mặc dù phát hiện nhanh và điều trị thích hợp vẫn có thể cần thời gian dài để hồi phục. Khả năng hồi phục liên quan đến Bupivacain hiện vẫn chưa được biết và vẫn chưa được nghiên cứu. Cũng như tất cả các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid, Levobupivacain phải được dùng theo liều tăng dần. Do không thể tiêm Levobupivacain nhanh với liều cao nên không chỉ định cho các trường hợp cấp cứu, khi cần gây tê nhanh để phẫu thuật.
Về mặt lịch sử, các bệnh nhân đang mang thai đã được báo cáo là có nguy cơ cao về rối loạn nhịp tim, ngừng tim hay tuần hoàn và tử vong khi Bupivacain bị sơ xuất tiêm nhanh vào tĩnh mạch. Để mổ đẻ, chỉ định dùng dung dịch Levobupivacain 5mg/mL (0,5%) với liều đến 150 mg.
Chỉ các thầy thuốc, những người hiểu biết về chẩn đoán và xử lý ngộ độc liên quan đến thuốc và các trường hợp khẩn cấp khác có thể xảy ra khi dùng thuốc gây tê mới được dùng các chất gây tê cục bộ. Phải sẵn có ôxy, các thuốc hồi sức khác, các thiết bị hỗ trợ tim-phổi và nhân lực cần thiết để xử lý tốt các phản ứng ngộ độc và phải đảm bảo cấp cứu liên quan (Xem thêm mục Tác dụng ngoại ý và Thận trọng khi dùng). Chậm trễ trong xử lý ngộ độc liên quan đến thuốc, thiếu thông khí và/hay thay đổi độ nhạy cảm có thể dẫn đến nhiễm acid, ngừng tim và có thể tử vong.
Điều quan trọng là phải hút thử máu hoặc dịch não tủy (nơi có thể) trước khi tiêm bất kỳ thuốc gây tê cục bộ nào, cả trước khi cho dùng liều đầu tiên và các liều tiếp theo để tránh tiêm vào mạch máu hay tiêm trong vỏ. Tuy nhiên, phản ứng âm tính khi hút thử không đảm bảo việc tránh tiêm vào mạch máu hay tiêm trong vỏ. Cần thận trọng khi dùng Levobupivacain cho các bệnh nhân đang dùng các thuốc gây tê cục bộ khác có cấu trúc liên quan đến các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid, do tác dụng gây độc của các thuốc đó có thể bị tăng thêm.
Khi phong bế thần kinh ngoại vi, nơi cần đến một lượng lớn thuốc gây tê cục bộ, cần thận trọng khi dùng dung dịch Levobupivacain có hàm lượng cao hơn. Các nghiên cứu ở động vật cho thấy ngộ độc hệ thần kinh trung ương và tim liên quan đến liều dùng, vì thế, cùng một lượng thuốc nhưng có hàm lượng cao hơn sẽ có thể gây ra độc với tim.

Quá Liều

Các trường hợp cấp cứu liên quan đến các thuốc gây tê cục bộ nói chung liên quan đến hàm lượng thuốc gây tê cục bộ trong huyết tương hay trên da cao xảy ra trong khi sử dụng thuốc gây tê cục bộ điều trị hay do tiêm nhầm dung dịch thuốc gây tê cục bộ vào mạch máu hay trong vỏ (Xem thêm các mục Tác dụng ngoại ý, Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). Có một trường hợp nghi là do tiêm nhầm dung dịch thuốc gây tê cục bộ vào mạch máu xảy ra trong chương trình thử nghiệm lâm sàng. Bệnh nhân nhận 19mL Levobupivacain 0,75% (142,5mg) và bị kích động thần kinh trung ương và được điều trị bằng Thiopental. Không quan sát thấy các thay đổi bất thường về tim và bệnh nhân hồi phục không kèm theo di chứng.
Xử lý cấp cứu do thuốc gây tê cục bộ:
Đầu tiên là phải phòng ngừa, tốt nhất là dùng tăng dần liều Levobupivacain, thường xuyên theo dõi cẩn thận các dấu hiệu sống của hệ tim mạch và hô hấp và tình trạnh tỉnh táo của bệnh nhân sau mỗi lần tiêm hay trong khi truyền liên tục thuốc gây tê cục bộ. Nếu thấy dấu hiệu thay đổi đầu tiên, phải cho sử dụng ô-xy và áp dụng các biện pháp tiếp theo.

Chống chỉ định

Bao gồm các chống chỉ định chung liên quan đến gây tê cục bộ khi dùng bất kỳ loại thuốc nào để gây tê cục bộ, kể cả Levobupivacain. Dung dịch Levobupivacain chống chỉ định cho những người đã được biết là mẫn cảm với các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid. Cũng không dùng Levobupivacain để gây tê cục bộ bằng tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, không dùng dung dịch Levobupivacain 7,5mg/mL cho các thủ thuật sản khoa và không dùng để phong bế quanh vùng chậu trong sản khoa. Chống chỉ định dùng để phong bế Bier, phong bế quanh vùng chậu, và việc dùng Levobupivacain 0,75% cho các thủ thuật sản khoa dựa trên kinh nghiệm được ghi nhận với Bupivacain. Chưa có thử nghiệm Levobupivacain cho các trường hợp như vậy.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Tính gây ung thư, đột biến gen hay suy giảm khả năng sinh sản:
Các nghiên cứu dài hạn trên động vật để đánh giá tiềm năng gây ung thư của hầu hết các thuốc gây tê cục bộ, kể cả Levobupivacain, chưa được tiến hành. Không thấy thuốc gây đột biến gen trong thử nghiệm gây đột biến tế bào vi khuẩn, thử nghiệm gây đột biến tế bào bạch huyết chuột nhắt, thử nghiệm biến đổi nhiễm sắc thể tế bào bạch cầu người và thử nghiệm vi nhân tế bào tủy xương chuột nhắt. Các nghiên cứu với Levobupivacain tiến hành ở chuột cống với liều 30mg/kg/ngày (180 mg/m²/ngày) không cho thấy bất kỳ tác dụng nào lên khả năng sinh sản hay hoạt động sinh sản trong hai thế hệ. Liều này bằng khoảng nửa liều cực đại cho người (570mg/người) tính theo diện tích bề mặt cơ thể (352 mg/m²).
Mang thai: Pregnancy Category B
Nghiên cứu gây quái thai ở chuột cống (180 mg/m²/ngày) và thỏ (220 mg/m²/ngày) không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về tác dụng bất lợi lên việc hình thành các cơ quan hay sự phát triển của bào thai trong giai đoạn sớm. Liều này bằng khoảng nửa liều cực đại chỉ định cho người (570mg/người hay 352 mg/m²) tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Không thấy có tác dụng bất lợi liên quan đến sử dụng thuốc lên giai đoạn phát triển muộn của bào thai, sự sinh con, tiết sữa, khả năng sống sót hay sự tăng trưởng của con non trước và sau khi sinh ở chuột cống với liều dùng bằng khoảng nửa liều cực đại cho người tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai về tác dụng của Levobupivacain lên sự phát triển của bào thai. Chỉ dùng Levobupivacain cho phụ nữ mang thai khi lợi ích mong đợi lớn hơn nguy cơ.
Chuyển dạ và sinh nở:
Các thuốc gây tê cục bộ, kể cả Levobupivacain, nhanh chóng đi qua nhau thai và khi dùng gây tê ngoài màng cứng có thể gây ra các mức độ ngộ độc khác nhau lên người mẹ, thai nhi và trẻ sơ sinh. Tỷ lệ và mức độ ngộ độc phụ thuộc vào thủ thuật thực hiện, loại và số lượng thuốc được dùng và kỹ thuật dùng thuốc. Các phản ứng bất lợi trong lúc sắp sinh, lên thai nhi và trẻ sơ sinh bao gồm các ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, trương lực mạch ngoại biên, chức năng tim. Đã thấy hạ huyết áp ở mẹ, nhịp tim thai nhi chậm và giảm hoạt động thai nhi khi dùng Levobupivacain gây tê cục bộ để giảm đau trong sản khoa. Các thuốc gây tê cục bộ gây ra giãn mạch bằng cách phong bế các dây thần kinh giao cảm. Truyền dịch tĩnh mạch, nâng cao chân của bệnh nhân và dịch chuyển tử cung sang trái sẽ giúp tránh giảm huyết áp. Cần phải thường xuyên theo dõi nhịp tim của thai nhi và tốt nhất nên dùng điện tim để theo dõi.
Không dùng dung dịch Levobupivacain 7,5 mg/mL trong sản khoa vì làm tăng nguy cơ ngộ độc tim trên cơ sở các kinh nghiệm đã có với Bupivacain. Chưa có kinh nghiệm dùng Levobupivacain 7,5 mg/mL trong phẫu thuật sản khoa.
Phụ nữ cho con bú:
Vì một số thuốc gây tê cục bộ bài tiết vào sữa mẹ nên cần thận trọng khi dùng Levobupivacain cho các phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ. Sự tiết Levobupivacain hay các chất chuyển hóa của nó qua sữa mẹ hiện vẫn chưa được nghiên cứu. Các nghiên cứu trên chuột cống cho thấy một lượng nhỏ Levobupivacain có thể được phát hiện trong con non sau khi dùng Levobupivacain cho con mẹ đang nuôi con bằng sữa (Xem mục Thận trọng khi dùng).

Tương tác

Cần thận trọng khi dùng Levobupivacain cho các bệnh nhân đang dùng các thuốc gây tê cục bộ khác hay các thuốc có cấu trúc liên quan đến các thuốc gây tê cục bộ kiểu amid vì tác dụng gây độc của các thuốc đó có thể mạnh lên. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy CYP3A4 isoform và CYP1A2 isoform làm trung gian cho chuyển hóa Levobupivacain tương ứng thành Desbutyl Levobupivacain và 3-hydroxy Levobupivacain. Vì thế, các thuốc được dùng đồng thời với Levobupivacain mà bị chuyển hóa bởi các isoenzym này có thể tương tác với Levobupivacain. Mặc dù chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được tiến hành, nhưng việc chuyển hóa của Levobupivacain có thể bị ảnh hưởng bởi các chất đã biết là gây cảm ứng CYP3A4 (như Phenytoin, Phenobarbital, Rifampin), các chất ức chế CYP3A4 (như các thuốckháng nấm chứa nitơ, ví dụ như Ketaconazole; một số các chất ức chế proteaza như Ritonavir, kháng sinh Macrolid như Erythromycin ; và các thuốc đối kháng kênh can-xi như Verapamil), các chất gây cảm ứng CYP1A2 (Omeprazole) và các chất ức chế CYP1A2 (Furafylline và Clarithromycin ). Điều chỉnh liều có thể là cần thiết khi dùng Levobupivacain cùng với các chất ức chế CYP3A4 và các chất ức chế CYP1A2 do nồng độ Levobupivacain trong cơ thể có thể tăng đến mức gây ngộ độc.
Cần thận trọng khi dùng Levobupivacain cho các bệnh nhân đang dùng các thuốc chống loạn nhịp có tác dụng gây tê cục bộ, ví dụ như Mexilitine hay các thuốc chống loạn nhịp nhóm III do khả năng tác dụng hiệp đồng.

Tương kỵ

Levobupivacain có thể không tương thích với các dung dịch kiềm có độ pH cao hơn 8,5. Các nghiên cứu cho thấy Levobupivacain tương thích với dung dịch tiêm Natri Chlorid USP 0,9% và với dung dịch muối sinh lý chứa Morphin, Fentanyl, và Clonidine. Các nghiên cứu về tính tương thích với các thuốc tiêm khác chưa được tiến hành.

Tác dụng ngoại ý

Các phản ứng bất lợi với Levobupivacain là giống như với các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid. Nguyên nhân chính gây ra các phản ứng bất lợi của nhóm thuốc này liên quan tới nồng độ thuốc cao quá mức trong huyết tương hay ở da, có thể do dùng quá liều, vô ý tiêm vào mạch máu hay chuyển hóa phân hủy thuốc quá chậm. Các phản ứng bất lợi được rút ra từ các nghiên cứu tiến hành tại Hoa kỳ và châu Âu. Thuốc tham chiếu chính là Bupivacain. Các nghiên cứu được tiến hành có sử dụng đa dạng các loại thuốc tiền mê, các thuốc an thần và các thủ thuật phẫu thuật có độ dài khác nhau về thời gian. Tổng cộng có 1220 người tham gia thử nghiệm với Levobupivacain. Mỗi bệnh nhân được đếm một lần cho mỗi loại phản ứng bất lợi.
Trong pha II/III của nghiên cứu, 78% số bệnh nhân dùng Levobupivacain báo cáo có ít nhất một phản ứng bất lợi. Trong số các bệnh nhân dùng dung dịch Levobupivacain 0,75%, có 85% báo cáo có ít nhất một phản ứng bất lợi.

Các phản ứng bất lợi xảy ra ≥ 1% trong nghiên cứu pha II/III đối chứng với Bupivacain

Các phản ứng bất lợi sau đây được báo cáo trong chương trình thử nghiệm lâm sàng Levobupivacain ở một bệnh nhân trở lên, tỷ lệ <
1% và được coi là có liên quan lâm sàng

Các phản ứng bất lợi của Levobupivacain cũng giống như với các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid khác. Các hệ cơ quan liên quan có thể bao gồm hệ thần kinh trung ương, hệ tim mạch, hệ hô hấp (Xem thêm các mục Chú ý đề phòng, Thận trọng lúc dùng và Qúa liều)
Các phản ứng bất lợi về thần kinh có thể do tổng liều các thuốc gây tê cục bộ được sử dụng và cũng phụ thuộc vào loại thuốc dùng, đường dùng và thể trạng của bệnh nhân. Nhiều tác dụng bất lợi trong số đó liên quan đến kỹ thuật gây tê cục bộ, có hoặc không có sự tham gia của thuốc.
Phản ứng kiểu dị ứng hiếm khi xảy ra và có thể là do mẫn cảm với thuốc gây tê cục bộ. Các phản ứng đó đặc trưng bởi các dấu hiệu như mày đay, ngứa, ban đỏ, phù thần kinh mạch (kể cả phù thanh quản), nhịp tim nhanh, hắt hơi, buồn nôn, nôn, chóng mặt, ngất, ra quá nhiều mồ hôi, tăng thân nhiệt, và có thể có các triệu chứng giống phản vệ (kể cả tụt huyết áp nghiêm trọng). Mẫn cảm chéo giữa các thuốc trong nhóm các thuốc gây tê cục bộ kiểu amid đã được báo cáo.

Bảo quản

Bảo quản Levobupivacain ở nhiệt độ trong phòng có kiểm soát 20-25^oC (68-77^oF), cho phép biến động trong khoảng 15-30^oC (59-86^oF).

Phân loại ATC

N01BB10 - levobupivacaine

Trình bày/Đóng gói

Thuốc tiêm 5 mg/ml : ống tiêm nhựa đơn 10 ml