Fordia MR

Nhà sản xuất

United International Pharma

Nhà phân phối

Vimedimex Pharma

Thành phần

Mỗi viên: Metformin hydrochloride 500mg hoặc 750mg.

Dược lực học

Metformin hydrochloride (metformin HCl) là thuốc điều trị tăng đường huyết dạng uống nhóm biguanide để điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Thuốc cải thiện sự dung nạp glucose ở các bệnh nhân đái tháo đường type 2 và hạ thấp glucose trong huyết tương lúc bình thường và sau khi ăn. Metformin HCl làm giảm sự sản xuất glucose ở gan và cải thiện độ nhạy cảm của insulin bằng cách gia tăng hấp thu và tiêu thụ glucose ở ngoại vi.
Metformin HCl tác động có lợi lên thành phần các lipid trong huyết thanh ở những bệnh nhân đái tháo đường type 2. Thuốc làm giảm nồng độ trung bình trong huyết thanh lúc bụng đói của triglyceride, cholesterol toàn phần, và cholesterol tỷ trọng thấp mà không có tác dụng bất lợi trên các nồng độ lipid khác. Hoạt động phân hủy fibrin tăng và sự kết tập tiểu cầu giảm được ghi nhận ở những bệnh nhân đái tháo đường sau khi điều trị với metformin HCl.

Dược động học

Hấp thu: Sau khi uống một viên nén metformin dạng phóng thích có kiểm soát 500 mg, sự hấp thu metformin bị trì hoãn có ý nghĩa so với viên nén phóng thích tức thì (T_max là 2,5 giờ) với T_max là 7 giờ. Ở trạng thái ổn định, tương tự như công thức của viên phóng thích tức thì, C_max và AUC không tăng một cách tỷ lệ với liều dùng. AUC sau khi dùng liều đơn 2.000 mg metformin dạng phóng thích có kiểm soát tương tự như quan sát được khi dùng liều 1.000 mg dạng phóng thích tức thì.
Độ biến thiên trong từng người của C_max và AUC dạng phóng thích có kiểm soát có thể so sánh như quan sát được đối với metformin dạng phóng thích tức thì.
Uống viên metformin dạng phóng thích có kiểm soát khi đói, AUC giảm xấp xỉ 30% (C_max và T_max không bị ảnh hưởng).
Sự hấp thu metformin dạng bào chế phóng thích có kiểm soát không bị thay đổi bởi thức ăn. Không có sự tích lũy nào quan sát được sau khi dùng liều lặp lại lên đến 2.000 mg metformin dạng phóng thích có kiểm soát.
Sau khi uống đơn liều 1.500 mg metformin dạng phóng thích có kiểm soát 750 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương là 1.193 ng/mL đạt được trung bình sau 5 giờ (trong khoảng 4-12 giờ).
Metformin 750 mg dạng phóng thích có kiểm soát đã được chứng minh là tương đương sinh học với metformin 500 mg dạng phóng thích có kiểm soát ở liều 1.500 mg cả 2 trị số C_max và AUC trên người khỏe mạnh ở 2 pha no và đói.
Phân bố: Liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Metformin phân chia vào hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện với khoảng thời gian xấp xỉ nhau. Tế bào hồng cầu gần như đại diện cho ngăn phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình từ 63-276 lít.
Chuyển hóa: Metformin được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiếu. Không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người.
Thải trừ: Độ thanh thải của metformin >400 mL/phút, metformin được đào thải qua sự lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống thuốc, thời gian bán thải dự kiến khoảng 6,5 giờ.
Khi chức năng thận bị suy giảm, độ thanh thải ở thận giảm theo tỷ lệ của creatinine và vì thế thời gian bán thải của metformin bị kéo dài, dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.

Chỉ định/Công dụng

FORDIA MR được chỉ định điều trị đái tháo đường type 2 ở người lớn, đặc biệt ở bệnh nhân quá cân, khi chế độ ăn uống kết hợp tập luyện không kiểm soát được đường huyết. Có thể dùng FORDIA MR điều trị đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống khác, hoặc với insulin.

Liều lượng & Cách dùng

Liều khuyến cáo
Liều khởi đầu đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin là 500 mg, một lần/ngày, dùng đường uống. Nếu bệnh nhân không gặp phản ứng có hại đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì có thể dùng thêm 500 mg sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần. Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000 mg/ngày.
Đơn trị liệu và phối hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống khác
Nếu đường huyết không kiểm soát được với liều Fordia MR 2.000 mg mỗi ngày một lần, nên xem xét Fordia MR 1.000 mg hai lần mỗi ngày, dùng cùng với thức ăn.
Ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng viên metformin thông thường (dạng phóng thích tức thì), liều khởi đầu của Fordia MR phải tương đương với liều hàng ngày của viên metformin phóng thích tức thì. Ở những bệnh nhân được điều trị metformin với liều trên 2.000 mg mỗi ngày, không nên chuyển sang dùng Fordia MR.
Nếu chuyển từ một thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống khác sang Fordia MR: ngưng các thuốc đó và bắt đầu dùng Fordia MR ở liều chỉ định như trên.
Fordia MR 750 mg được dùng cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc metformin (phóng thích tức thì hay phóng thích có kiểm soát).
Liều Fordia MR 750 mg nên tương đương với liều hàng ngày của viên nén metformin (phóng thích tức thì hay phóng thích có kiểm soát), liều tối đa là 1.500 mg, uống cùng với bữa ăn tối.
Phối hợp với insulin
Metformin và insulin có thể sử dụng phối hợp để đạt được kiểm soát đường huyết tốt hơn. Liều khởi đầu thường dùng của Fordia MR là 1 viên 500 mg mỗi ngày một lần, liều dùng insulin được điều chỉnh dựa vào trị số đường huyết.
Đối với bệnh nhân đã được điều trị phối hợp metformin và insulin, liều Fordia MR 750 mg nên tương đương với liều hàng ngày của viên nén metformin, tối đa là 1.500 mg, uống cùng với các bữa ăn tối, liều insulin được điều chỉnh dựa vào trị số đường huyết.
Khuyến cáo sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận
Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với metformin và đánh giá định kỳ sau đó.
Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m².
Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 - 45 mL/phút/1,73 m².
Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m², đánh giá nguy cơ – lợi ích khi tiếp tục điều trị.
Ngừng sử dụng metformin nếu bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30 mL/phút/1,73 m² [xem mục Chống chỉ định, Cảnh báo].
Ngừng sử dụng metformin khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod
Trên những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng từ 30 – 60 mL/phút/1,73 m², trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiếu chụp 48 giờ, sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định [xem mục Cảnh báo].
Người cao tuổi: Do metformin có khả năng làm giảm chức năng thận ở người cao tuổi, chỉnh liều metformin nên dựa trên chức năng thận, cần phải theo dõi thường xuyên chức năng thận.
Trẻ em: Do không có các dữ liệu nghiên cứu lâm sàng, Fordia MR không nên dùng cho trẻ em.

Cảnh báo

Nhiễm toan lactic
Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng lên trong máu (>5 mmol/L), khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng >5 µg/mL.
Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế carbonic anhydrase như topiramat), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.
Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (mục Liều lượng và cách dùng, Chống chỉ định, Cảnh báo, Tương tác và Sử dụng thuốc trên những đối tượng đặc biệt).
Nếu nghi ngờ có toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. Ở những bệnh nhân đã điều trị với metformin, đã được chẩn đoán toan lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin đã bị tích lũy (metformin hydroclorid có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170 mL/phút trong điều kiện huyết động lực tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.
Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan lactic và nếu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng thuốc và báo cáo những triệu chứng này cho bác sỹ.
Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử trí tình trạng toan lactic liên quan đến metformin, cụ thể như sau:
Suy thận: Những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm [xem mục Liều lượng và cách dùng, Dược động học]:
- Trước khi khởi đầu điều trị với metformin cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.
- Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m² [xem mục Chống chỉ định]
- Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30 -45 mL/phút/1,73 m²
-Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng metfformin. Ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi), chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.
- Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m², đánh giá nguy cơ – lợi ích của việc tiếp tục phác đồ.
Tương tác thuốc: Sử dụng đồng thời metformin với một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bệnh nhân suy giảm chức năng thận dẫn tới những thay đổi đáng kể về mặt huyết động, ảnh hưởng tới cân bằng acid-base hoặc làm tăng tích lũy metformin [xem mục Tương tác]. Vì vậy, cân nhắc theo dõi bệnh nhân thường xuyên hơn.
Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên: Nguy cơ toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo tuổi của bệnh nhân bởi bệnh nhân cao tuổi có khả năng bị suy gan, suy thận, suy tim lớn hơn những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Cần đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn đối với những bệnh nhân lớn tuổi.
Thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán có sử dụng thuốc cản quang: Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan lactic. Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chứa iod ở những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-60 mL/phút/1,73 m², những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48 giờ sau khi chiếu chụp và sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định.
Phẫu thuật hoặc các thủ thuật khác: Sự lưu giữ thức ăn và dịch trong quá trình phẫu thuật hoặc thực hiện các thủ thuật khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích, tụt huyết áp và suy thận. Nên tạm thời ngừng sử dụng metformin khi bệnh nhân bị giới hạn lượng thức ăn và dịch nạp vào.
Tình trạng giảm oxy hít vào: Quá trình theo dõi hậu mãi đã ghi nhận một số ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin xảy ra trong bệnh cảnh suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi có kèm theo giảm tưới máu và giảm oxy huyết). Trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý khác liên quan đến giảm oxy huyết có mối liên quan với toan lactic và cũng có thể gây nitơ huyết trước thận. Khi những biến cố này xảy ra, ngừng metformin.
Uống rượu: Rượu có khả năng ảnh hưởng đến tác động của metformin lên chuyển hóa lactat và từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin. Cảnh báo bệnh nhân không uống rượu khi sử dụng metformin.
Suy gan: Bệnh nhân suy gan có thể tiến triển thành toan lactic liên quan đến metformin do suy giảm thải trừ lactate dẫn tới tăng nồng độ lactat trong máu. Vì vậy, tránh sử dụng metformin trên những bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh gan thông qua bằng chứng xét nghiệm hoặc lâm sàng.
Suy giảm hấp thu vitamin B₁₂ và acid folic từ hệ tiêu hóa do điều trị với metformin HCl trong thời gian dài.
Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Metformin đơn trị liệu không gây hạ đường huyết và vì thế không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi điều tri đồng thời metformin và các thuốc điều trị đái tháo đường khác (các sulfonylurea, insulin, repaglinide). Metformin có thể gây nhức đầu và chóng mặt ở một số rất ít các trường hợp và do đó khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc có thể bị trở ngại.
Người già: Tuổi tác có liên quan đến sự suy giảm chức năng thận và metformin HCl được biết là bài tiết chủ yếu qua thận. Nguy cơ có tác dụng phụ nghiêm trọng với metformin HCl nhiều hơn ở những bệnh nhân có suy chức năng thận/suy thận nặng đặc biệt là ở người già. Cần cẩn trọng trong việc lựa chọn liều và phải dựa trên sự theo dõi cẩn thận và thường xuyên chức năng thận. Nói chung, liều dùng ở những bệnh nhân cao tuổi không nên ở mức tối đa. Không nên điều trị metformin HCl ở những bệnh nhân từ 80 tuổi trở lên trừ khi độ thanh thải creatinine chứng minh rằng chức năng thận không bị giảm.
Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: Việc sử dụng viên metformin HCl phóng thích tức thì đã được thực hiện trên bệnh nhi đái tháo đường type 2 từ 10 đến 16 tuổi. Nghiên cứu lâm sàng chưa được thực hiện trên trẻ em dưới 10 tuổi.

Quá Liều

Không thấy giảm đường huyết sau khi uống 85 g metformin HCl, mặc dù nhiễm acid lactic đã xảy ra trong trường hợp đó. Metformin HCl có thể thẩm phân được với hệ số thanh thải lên tới 170 mL/phút; do đó sự thẩm phân máu có thể có tác dụng loại trừ thuốc tích lũy ở người bệnh nghi là dùng thuốc quá liều.

Chống chỉ định

Không sử dụng FORDIA MR cho những bệnh nhân:
• Bệnh nhân đã có tiền sử quá mẫn với metformin hydrochloride.
• Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do đái tháo đường
• Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR dưới 30 mL/phút/1,73m²) [xem mục Cảnh báo]
• Tiền hôn mê do đái tháo đường
• Các tình trạng cấp tính với khả năng làm thay đổi chức năng thận như:
- Mất nước
- Nhiễm trùng nặng
- Sốc
- Tiêm tĩnh mạch các chất cản quang có chứa i-ốt.
• Bệnh lý cấp hoặc mạn tính có thể gây ra tình trạng giảm oxy mô như:
- Suy tim mất bù
- Suy hô hấp
- Nhồi máu cơ tim gần đây
- Sốc
• Suy gan, ngộ độc rượu cấp tính, nghiện rượu

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai: Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát thực hiện trên người. Không nên dùng FORDIA MR trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết.
Phụ nữ cho con bú: Các nghiên cứu trên chuột cho thấy metformin HCl có thể bài tiết qua sữa. Do khả năng giảm đường huyết có thể xảy ra ở trẻ bú mẹ, cần cân nhắc ngừng thuốc hoặc ngừng cho con bú, căn cứ vào mức độ quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tương tác

Không nên dùng đồng thời
Rượu: Tăng nguy cơ nhiễm acid lactic trong ngộ độc rượu cấp tính, đặc biệt trong trường hợp:
- Nhịn đói hoặc suy dinh dưỡng
- Suy gan.
Tránh sử dụng cồn và các chế phẩm có chứa cồn.
Chất cản quang có chứa i-ốt: Tiêm mạch các chất cản quang chứa i-ốt trong lúc chụp X- quang có thể dẫn đến suy thận. Điều này có thể gây tích lũy thuốc và làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic. Nên ngưng metformin 48 giờ trước khi tiêm chất cản quang chứa i-ốt và dùng lại metformin ít nhất 48 giờ sau chụp X- quang khi chức năng thận đã được đánh giá lại.
Thận trọng khi dùng đồng thời
Các thuốc có khả năng làm tăng đường huyết [ví dụ như glucocorticoid, các sản phẩm tuyến giáp và tetracosactide (dùng toàn thân và tại chỗ), đồng vận ß, danazol, chlorpromazine ở liều cao 100 mg mỗi ngày và thuốc lợi tiểu]: Nên theo dõi đường huyết thường xuyên hơn, đặc biệt là khi bắt đầu điều trị. Nếu cần thiết, điều chỉnh liều metformin trong suốt thời gian điều trị.
Thuốc ức chế men chuyển: Thuốc ức chế men chuyển có thể làm giảm đường huyết. Do đó, điều chỉnh liều metformin hydrochloride có thể cần thiết khi dùng đồng thời các thuốc này hoặc ngưng điều trị.
Thuốc chống đông: Metformin làm tăng tốc độ thải trừ các chất đối kháng vitamin K. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin trên những bệnh nhân dùng đồng thời metformin và chất đối kháng vitamin K.
Thuốc chẹn beta: Dùng đồng thời metformin và thuốc chẹn beta có thể dẫn đến nguy cơ hạ đường huyết. Ngoài ra, một số dấu hiệu của hạ đường huyết, đặc biệt là nhịp tim nhanh có thể bị che lấp. Nên theo dõi đường huyết trong khi điều chỉnh liều của mỗi thuốc.
Thuốc chẹn kênh calci: Thuốc chẹn kênh calci có thể ảnh hưởng đến kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường; nên theo dõi thường xuyên đường huyết.
Cimetidine: Giảm độ thanh thải của metformin đã được báo cáo trong khi điều trị đồng thời với cimetidine, nên xem xét giảm liều dùng.
Thuốc lợi tiểu, đặc biệt là thuốc lợi tiểu quai: Có thể làm tăng nguy cơ nhiễm acid lactic do làm giảm chức năng thận.
Các thuốc hạ đường huyết khác: Metformin đơn trị liệu không gây hạ đường huyết; tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng kết hợp với các thuốc hạ đường huyết khác (sulfonylurea, glitinide, insulin).
Nifedipine: Nifedipine làm tăng sự hấp thu của metformin. Metformin ảnh hưởng đến dược động học của nifedipine.
Thyrotropin: Giảm nồng độ thyrotropin (TSH) đã được báo cáo ở những bệnh nhân đái tháo đường kèm theo suy giáp khi bắt đầu điều trị metformin.

Tác dụng ngoại ý

Những tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của metformin là về tiêu hóa. Những tác dụng này liên quan với liều và thường xảy ra vào lúc bắt đầu điều trị nhưng thường là nhất thời.
Thường gặp, ADR>1/100
Tiêu hóa: Ỉa chảy (10-53%), buồn nôn, nôn (7-25%), đầy hơi (12%), khó tiêu (7%), chướng bụng, phân không bình thường, táo bón, ợ nóng, rối loạn vị giác.
Thần kinh trung ương: Nhức đầu (6%), chóng mặt, ớn lạnh.
Cơ-xương: Yếu cơ (9%).
Hô hấp: Khó thở, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên.
Da: Ban.
Ít gặp, 1/1000<ADR<1/100: Nhiễm toan chuyển hóa (rất hiếm gặp), thiếu máu hồng cầu khổng lồ, viêm phổi.