Nhà sản xuất

Novartis Pharma

Nhà phân phối

Phytopharma  /  Zuellig Pharma

Thành phần

Mỗi lọ: Octreotide (là peptide tự do chiếm 4,15% tổng trọng lượng, tương ứng với 4,65% octreotide acetate) 10mg, 20mg hoặc 30mg.
TÁ DƯỢC
+ Lọ thuốc: Poly (DL-lactide-co-glycolide) chiếm 78,35% tổng trọng lượng; mannitol vô khuẩn chiếm 17,0% tổng trọng lượng.
+ Ống tiêm đóng sẵn: Một ống tiêm đóng sẵn (dung môi pha tiêm) chứa: natri carboxymethylcellulose (14mg), mannitol (12mg), poloxamer 188 (4mg); nước cất pha tiêm đến đủ 2mL.

Mô tả

Bột: bột màu trắng đến trắng hơi vàng.
Dung môi pha hỗn dịch tiêm: dung dịch trong, không màu đến vàng nhạt hoặc nâu nhạt.
Sandostatin LAR là dạng octreotide tiêm tác dụng kéo dài. Bột (tiểu phân hình cầu để pha hỗn dịch tiêm) được phân tán trong dung môi ngay trước khi tiêm bắp.

Dược lý

Nhóm dược lý: Somatostatin và các chất tương tự, chất ức chế hormon tăng trưởng.
Mã ATC: H01CB02.
Cơ chế tác dụng
Octreotide là một octapeptide tổng hợp, dẫn chất của somatostatin tự nhiên có tác dụng dược lý tương tự, nhưng thời gian tác dụng kéo dài hơn somatostatin. Thuốc ức chế sự tăng tiết bệnh lý hormon tăng trưởng (GH), các peptide và serotonin sản xuất từ hệ nội tiết dạ dày - ruột - tụy (GEP).
Trên động vật, octreotide ức chế giải phóng GH, glucagon và insulin mạnh hơn somatostatin, ức chế chọn lọc hơn trên GH và glucagon.
Trên người tình nguyện khỏe mạnh, octreotide cho thấy tác dụng ức chế tương tự somatostatin
• ức chế giải phóng GH kích thích bởi arginine, gắng sức và hạ đường huyết do insulin,
• ức chế giải phóng insulin sau bữa ăn, glucagon, dịch vị, các peptide khác của hệ dạ dày - ruột - tụy và ức chế sự giải phóng insulin và glucagon kích hoạt bởi arginine,
• ức chế sự giải phóng hormon kích thích tuyến giáp (TSH) được kích hoạt bởi hormon TRH (thyrotropin-releasing hormone).

Dược lực học

Khác với somatostatin, octreotide ức chế hormon tăng trưởng (GH) mạnh hơn insulin và việc dùng thuốc không dẫn đến sự tăng tiết hormon hồi ứng (cụ thể là GH trên bệnh nhân mắc bệnh to cực).
Trên bệnh nhân mắc bệnh to cực, Sandostatin LAR, dạng bào chế của octreotide phù hợp với việc dùng thuốc lặp lại trong các khoảng thời gian 4 tuần, cung cấp nồng độ octreotide điều trị thích hợp nên làm giảm GH và đưa giá trị IGF1 huyết thanh về mức bình thường trên đa số bệnh nhân. Trên hầu hết các bệnh nhân, Sandostatin LAR làm giảm rõ rệt các triệu chứng lâm sàng của bệnh như đau đầu, đổ mồ hôi, dị cảm, mệt mỏi, đau khớp xương và hội chứng ống cổ tay. Trên những bệnh nhân bị bệnh to cực chưa được điều trị trước đây có khối u tuyến yên bài tiết GH, điều trị bằng Sandostatin LAR làm giảm >20% thể tích khối u trên một tỷ lệ đáng kể (50%) bệnh nhân.
Trên bệnh nhân có các khối u chức năng của hệ nội tiết dạ dày - ruột - tụy, điều trị bằng Sandostatin LAR giúp kiểm soát liên tục các triệu chứng liên quan đến bệnh cơ bản. Tác dụng của octreotide trên các loại khối u dạ dày - ruột - tụy như sau:
Các khối u carcinoid: Sử dụng octreotide có thể giúp cải thiện triệu chứng, đặc biệt là đỏ bừng mặt và tiêu chảy. Trong nhiều trường hợp, tác dụng này đi kèm với việc giảm nồng độ serotonin trong huyết tương và giảm thải trừ acid 5-hydroxyindole acetic qua nước tiểu.
Khối u tụy sản xuất peptide vận mạch ruột (VIPomas): Đặc tính hóa sinh của khối u này là sản sinh quá mức peptide vận mạch ruột (vasoactive intestinal peptide - VIP). Trong hầu hết các trường hợp, sử dụng octreotide có thể làm giảm tiêu chảy nặng do tăng tiết điển hình của hội chứng này, do đó cải thiện được chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Tác dụng này đi kèm với tác dụng cải thiện rối loạn điện giải như hạ kali máu, cho phép ngừng bổ sung nước và điện giải qua đường tiêu hóa hoặc qua đường tĩnh mạch. Trên một số bệnh nhân, chụp cắt lớp cho thấy thuốc làm chậm lại hoặc ngừng phát triển khối u hoặc thậm chí làm nhỏ khối u, đặc biệt trong trường hợp di căn gan. Cải thiện lâm sàng thường đi kèm với giảm nồng độ VIP trong huyết tương, có thể trở về bình thường.
U tế bào alpha tiết glucagon của tiểu đảo tụy (Glucagonomas): Trong hầu hết các trường hợp có sự cải thiện đáng kể tình trạng ban da hoại tử di trú là dấu hiệu đặc trưng của bệnh lý này. Tác dụng của octreotide trên tình trạng đái tháo đường nhẹ thường không rõ ràng và nhìn chung không làm giảm nhu cầu insulin hoặc các thuốc hạ đường huyết đường uống. Octreotide cải thiện được tình trạng tiêu chảy cho bệnh nhân và nhờ vậy làm tăng cân. Mặc dù dùng octreotide thường làm giảm ngay nồng độ glucagon huyết tương, nhưng quá trình này thường không kéo dài, mặc dù các triệu chứng bệnh vẫn tiếp tục được cải thiện.
U tế bào tiết gastrin (Gastrinomas)/Hội chứng Zollinger-Ellison: Loét dạ dày tái phát do tăng tiết dịch vị kích thích bởi gastrin mạn tính thường không phải lúc nào cũng đáp ứng hoàn toàn với các thuốc ức chế bơm proton hoặc các thuốc kháng thụ thể H₂. Trên các bệnh nhân này, tiêu chảy có thể là triệu chứng nổi trội, không giảm bớt với điều trị trên mọi bệnh nhân. Sử dụng octreotide đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc ức chế bơm proton hoặc thuốc kháng thụ thể H₂ có thể làm giảm tăng tiết dịch vị và cải thiện được triệu chứng, bao gồm cả tiêu chảy. Các biểu hiện khác có thể gặp do khối u làm tăng sản xuất peptide, như nóng bừng, cũng có thể thuyên giảm. Nồng độ gastrin trong huyết tương có thể giảm ở một số ít bệnh nhân.
U tế bào đảo tụy tiết insulin (Insulinomas): Dùng octreotide làm giảm lượng insulin phản ứng miễn dịch trong tuần hoàn. Trên bệnh nhân có khối u phẫu thuật được, octreotide có thể giúp cải thiện và duy trì mức đường huyết bình thường trước khi phẫu thuật. Đối với những bệnh nhân có khối u lành hoặc ác tính không phẫu thuật được, việc kiểm soát đường huyết có thể được cải thiện ngay cả khi không kèm theo sự giảm kéo dài nồng độ insulin trong tuần hoàn.
GRFomas: Đây là loại khối u hiếm gặp tiết ra yếu tố giải phóng hormon tăng trưởng (GRF) đơn độc hay phối hợp với các peptide có hoạt tính khác. Octreotide có thể cải thiện các biểu hiện lâm sàng và triệu chứng của bệnh to cực. Tác dụng này có thể do thuốc ức chế bài tiết GRF và GH và có thể kèm theo giảm kích thước tuyến yên.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Bệnh to cực
Hai nghiên cứu xác định liều lượng (SMSC 201-E-01 và SMSC 202-E-00) đã được thực hiện ban đầu với Sandostatin LAR ở bệnh nhân bị bệnh to cực. Đây là những nghiên cứu liều đơn, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm, theo thời gian, được thiết kế để đánh giá các liều sau đây của Sandostatin LAR tiêm bắp: 10, 20 và 30 mg.
Những bệnh nhân cho thấy sự ức chế hormon tăng trưởng (GH) khi dùng Sandostatin tiêm dưới da (s.c.) 3 lần/ngày (t.i.d.) trước khi điều trị đã được lựa chọn cho những nghiên cứu này. Trong số 93 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, 78 bệnh nhân là những "người đáp ứng" (nồng độ GH trung bình trong huyết thanh vào lúc 12 giờ dưới 5 µg/l trong thời gian trước khi điều trị bằng Sandostatin tiêm dưới da) và 15 bệnh nhân là những “người đáp ứng một phần" với Sandostatin tiêm dưới da (nồng độ GH trung bình bị ức chế đến khoảng 50% của nồng độ trước khi điều trị nhưng không dưới 5 µg/l).
Thông số chính đánh giá hiệu quả là nồng độ GH trung bình trong huyết thanh vào lúc 12 giờ. Kết quả của các nghiên cứu mù đôi SMSC 201-E-01 và SMSC 202-E-00 đã cho thấy các liều Sandostatin LAR 20 mg và 30 mg có thể ức chế nồng độ GH dưới 5 μg/l từ ngày thứ 14 đến ngày thứ 42. Tiêm bắp được dung nạp tốt tại chỗ và sự phân tích các phản ứng bất lợi phản ánh các phản ứng về tiêu hóa đã biết đối với octreotide.
Ba nghiên cứu mở rộng, nhãn mở, tiền cứu cho mỗi một trong hai nghiên cứu mù đôi đã được hoàn thành (SMSC 201-E-02/-03/-04 và SMSC 202-E-01/-02/-03) để ghi nhận khả năng dung nạp, độ an toàn và hiệu quả dài hạn của Sandostatin LAR ở bệnh nhân bị bệnh to cực.
Tất cả các bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu SMSC 201-E-01 và SMSC 202-E-00 và đã dung nạp tốt đối với thuốc nghiên cứu được cho tiếp tục điều trị bằng các mũi tiêm Sandostatin LAR bổ sung trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở. Tổng cộng có 101 bệnh nhân được đưa vào những nghiên cứu này và 87 bệnh nhân đã hoàn thành tất cả nghiên cứu mở rộng, do đó họ đã nhận được 28 mũi tiêm Sandostatin LAR.
Các nghiên cứu viên được phép chuẩn độ liều cho bệnh nhân đến liều có đáp ứng điều trị tối ưu (bằng cách sử dụng các liều 10, 20, 30 mg hay đặc biệt là 40 mg). Một khoảng thời gian 28 ngày giữa các mũi tiêm được xem là tối ưu để đem đến nồng độ octreotide ở trạng thái ổn định đồng nhất, dựa trên mô phỏng dược động học của đặc tính với liều đơn và xét đến sự tuyến tính của dược động học của octreotide. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả trong các nghiên cứu mở rộng là nồng độ GH trong huyết thanh lúc 8 giờ.
Những nghiên cứu mở rộng này đã chứng minh rằng điều trị dài hạn cho bệnh nhân bị bệnh to cực bằng cách dùng Sandostatin LAR tiêm bắp với liều 10-30 mg ở những bệnh nhân đã biết là có đáp ứng với Sandostatin tiêm dưới da dẫn đến ức chế kéo dài về nồng độ GH trung bình vào lúc 8 giờ trong suốt khoảng cách liều dùng. Những tác dụng này được đi kèm với sự giảm rõ rệt nồng độ IGF-I và sự thuyên giảm kéo dài các triệu chứng của bệnh to cực.
Khả năng dung nạp toàn thân lâu dài của Sandostatin LAR là tốt. Dạng, mức độ nặng và thời gian của các phản ứng bất lợi tương tự như đã được báo cáo trước đây trong điều trị bằng Sandostatin tiêm dưới da và trong điều trị ngắn hạn bằng Sandostatin LAR.
Khối u dạ dày-ruột-tụy (gastro-entero-pancreatic (GEP))
Chương trình thử nghiệm lâm sàng đối với Sandostatin LAR trong các khối u dạ dày-ruột-tụy (GEP) gồm một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (SMSE 351) đã được thực hiện ở những bệnh nhân bị hội chứng carcinoid ác tính có triệu chứng được kiểm soát bởi Sandostatin tiêm dưới da.
Nghiên cứu SMSE351 là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, tiền cứu đánh giá hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của nhiều mức liều Sandostatin LAR (các liều 10, 20 và 30 mg) được dùng ở các khoảng cách 4 tuần so với Sandostatin tiêm dưới da nhãn mở. 93 bệnh nhân đã được đưa vào nghiên cứu và 80 bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu.
Đánh giá về điều trị thành công, thành công một phần hoặc thất bại điều trị được dựa trên mức độ và thời gian ức chế các triệu chứng carcinoid được cho thấy bởi nhu cầu điều trị cứu nguy bằng Sandostatin ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào một trong những nhóm dùng Sandostatin LAR, hoặc bởi nhu cầu tăng liều ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm dùng Sandostatin, vào cuối tuần thứ 20 và tuần thứ 24.
Một mức độ hiệu quả tương đương với mức độ hiệu quả đã đạt được với Sandostatin tiêm dưới da đã được ghi nhận với Sandostatin LAR sau các mũi tiêm thứ 5 ở tuần thứ 20 và mũi tiêm thứ 6 ở tuần thứ 24, và tại thời điểm kết thúc nghiên cứu
- xem Bảng 1.

Dữ liệu được ghi nhận trong nghiên cứu SMSE 351 đã cho thấy Sandostatin LAR có hiệu quả và được dung nạp tốt giống như Sandostatin tiêm dưới da trong điều trị bệnh nhân có các triệu chứng carcinoid.
Các khối u thần kinh nội tiết tiến triển của trung tràng hoặc không rõ vị trí khối u nguyên phát
Kết quả một nghiên cứu lâm sàng pha 3, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng placebo (PROMID) cho thấy Sandostatin LAR ức chế sự tăng trưởng của khối u trên bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết tiến xa tại trung tràng.
85 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng Sandostatin LAR 30 mg mỗi 4 tuần (n=42) hoặc dùng placebo (n=43) trong 18 tháng hoặc cho đến khi khối u tiến triển hoặc bệnh nhân tử vong.
Các tiêu chí chính để lựa chọn bao gồm: bệnh nhân chưa được điều trị, đã được xác nhận bằng mô học; không thể phẫu thuật tại chỗ hoặc di căn biệt hóa rõ; các khối u/carcinom thần kinh nội tiết hoạt động hoặc không hoạt động; có khối u nguyên phát khu trú tại trung tràng hoặc không rõ nguồn gốc nhưng được cho là xuất phát từ trung tràng sau khi loại bỏ nguồn gốc tụy, lồng ngực, hay các vị trí khác.
Tiêu chí đánh giá chính là thời gian đến khi có tiến triển của khối u hoặc tử vong liên quan đến ung thư (TTP) dựa trên đánh giá X-quang trung lập sử dụng tiêu chí của WHO.
Sandostatin LAR có tác dụng ưu thế hơn placebo trên TTP với 26 trường hợp bệnh nhân có khối u tiến triển hoặc tử vong liên quan đến khối u trong nhóm dùng Sandostatin LAR và 38 trường hợp trong nhóm dùng placebo (HR=0,36; khoảng tin cậy 95%: 0,21 đến 0,61; giá trị p=0,0001) (xem Hình 1).
Thời gian trung vị đến khi tiến triển khối u là 14,3 tháng (khoảng tin cậy 95%, từ 11 đến 28,8 tháng) ở nhóm dùng Sandostatin LAR và 5,9 tháng (khoảng tin cậy 95%: 3,7 đến 9,2 tháng) ở nhóm dùng placebo.
- xem Hình 1.

Giá trị p hai phía và có ý nghĩa ở mức 0,0122.
Log-rank và Cox được phân tầng theo tình trạng khối u hoạt động khi chia nhóm ngẫu nhiên, theo báo cáo trên CRF.
Tác dụng điều trị ở bệnh nhân có khối u hoạt động (HR=0,41; khoảng tin cậy 95%: 0,18 đến 0,92) và khối u không hoạt động (HR=0,32; khoảng tin cậy 95%: 0,15 đến 0,66) là tương đương.
Do lợi ích lâm sàng rõ rệt của Sandostatin LAR đã được ghi nhận trong các phân tích gian kỳ được lên kế hoạch trước nên việc tuyển chọn thêm bệnh nhân sau đó đã được ngừng lại.
Sau khi theo dõi thêm 4,5 năm, tỷ số nguy hại của Sandostatin LAR so với placebo về thời gian sống thêm toàn bộ là 0,86 (khoảng tin cậy 95%: 0,46 đến 1,60) với ưu thế nghiêng về Sandostatin LAR. Các kết quả về sống thêm toàn bộ nên được diễn giải thận trọng do số lượng ít các biến cố và nhiều bệnh nhân trong nhóm placebo được tiếp tục điều trị với các chất tương tự somatostatin.
Độ an toàn của Sandostatin LAR trong thử nghiệm lâm sàng này phù hợp với đặc tính an toàn đã biết của thuốc.

Dược động học

Sau khi tiêm bắp liều đơn Sandostatin LAR, nồng độ octreotide đạt nồng độ đỉnh tạm thời trong vòng 1 giờ đầu sau khi tiêm thuốc, sau đó giảm dần đến nồng độ octreotide ở mức độ thấp không phát hiện được trong vòng 24 giờ. Sau đỉnh nồng độ đầu xuất hiện ở ngày thứ nhất, octreotide duy trì ở nồng độ dưới nồng độ điều trị trên phần lớn bệnh nhân trong 7 ngày tiếp theo. Sau đó, nồng độ octreotide tăng trở lại và đạt nồng độ ổn định trong khoảng ngày thứ 14 và duy trì tương đối ổn định trong vòng 3 đến 4 tuần tiếp theo. Nồng độ đỉnh trong ngày thứ nhất thấp hơn nồng độ ổn định và không vượt quá 0,5% tổng lượng thuốc được giải phóng trong ngày thứ nhất. Sau khoảng ngày thứ 42, nồng độ octreotide giảm chậm, đồng thời với giai đoạn giáng hóa cuối của chất mang polymer trong dạng bào chế của thuốc.
Trên bệnh nhân mắc bệnh to cực, nồng độ octreotide ổn định là 358 ng/L, 926 ng/L, và 1,710 ng/L tương ứng đạt được sau khi dùng liều đơn Sandostatin LAR 10 mg, 20 mg và 30 mg. Nồng độ huyết thanh octreotide ở trạng thái ổn định đạt được sau 3 lần tiêm với khoảng cách 4 tuần, cao hơn khoảng 1,6 đến 1,8 lần và đạt tới nồng độ 1,557 ng/L và 2,384 ng/L tương ứng sau khi tiêm nhiều liều Sandostatin LAR 20 mg và 30 mg.
Trên bệnh nhân có các khối u carcinoid, nồng độ octreotide trung bình (và trung vị) trong huyết thanh ở trạng thái ổn định sau khi tiêm nhiều liều Sandostatin LAR 10 mg, 20 mg và 30 mg với khoảng cách 4 tuần tăng tuyến tính theo liều và lần lượt đạt 1,231 (894) ng/L; 2,620 (2,270) ng/L và 3,928 (3,010) ng/L.
Không có sự tích lũy octreotide nhiều hơn dự kiến do đặc tính giải phóng trùng lặp xuất hiện trong khoảng thời gian tới 28 tháng tiêm Sandostatin LAR.
Các thông số dược động học của octreotide sau khi tiêm Sandostatin LAR phản ánh quá trình giải phóng thuốc từ chất mang polymer và sự giáng hóa sinh học của chất mang này. Sau khi được phóng thích vào tuần hoàn, octreotide phân bố dựa trên các đặc tính dược động học đã được biết như mô tả khi dùng theo đường tiêm dưới da. Thể tích phân bố của octreotide ở trạng thái ổn định là 0,27 L/kg và hệ số thanh thải toàn phần là 160 mL/phút. Tỷ lệ thuốc gắn với protein huyết tương là 65% và nhìn chung thuốc không gắn với tế bào máu.

An toàn tiền lâm sàng

Độc tính liều lặp lại: Trong 2 nghiên cứu liều lặp lại trên chuột theo đường tiêm bắp 2,5 mg Sandostatin LAR trong 50 mg vi cầu mỗi 4 tuần trong vòng 21/24 tuần, không có vấn đề về mô học liên quan đến thuốc được ghi nhận. Các phát hiện duy nhất về mô bệnh học được xem là có ý nghĩa xảy ra tại vị trí tiêm tại cả nhóm điều trị và nhóm chứng, nơi các vi cầu gây ra viêm cơ u hạt có hồi phục.
Độc tính trên gen: Octreotide và/hoặc các chất chuyển hóa của nó không gây đột biến gen trong nghiên cứu in vitro trên tế bào vi khuẩn và người đã được xác nhận. Trong một nghiên cứu, tần số biến đổi nhiễm sắc thể tăng đã được quan sát thấy trong thử nghiệm in vitro trên tế bào chuột lang Trung Quốc V79, mặc dù chỉ ở nồng độ cao và gây độc tế bào. Tuy nhiên sự sai lệch nhiễm sắc thể không tăng trên tế bào lympho người được ủ với octreotide acetate. In vivo, hoạt tính phá vỡ nhiễm sắc thể đã được quan sát thấy trên tế bào tủy xương chuột dùng octreotide đường tiêm tĩnh mạch (thử nghiệm vi nhân) và chưa có bằng chứng về khả năng gây độc tính trên gen trên chuột đực thu nhận được từ thử nghiệm sửa chữa ADN trên đầu tinh trùng. Các vi cầu cũng không gây đột biến gen trong nghiệm pháp tiêu chuẩn thử độc tính gen.
Khả năng gây ung thư/độc tính mãn
Trong các nghiên cứu trên chuột sử dụng Sandostatin tiêm dưới da ở liều hàng ngày lên đến 1,25 mg/kg trọng lượng cơ thể, sarcom sợi đã được ghi nhận, chủ yếu trên một số động vật giống đực, tại vị trí tiêm dưới da sau 52, 104 và 113/116 tuần. Các khối u tại chỗ cũng xuất hiện trên nhóm chuột đối chứng, tuy nhiên sự phát triển của các khối u này là do các rối loạn tạo sợi bởi tác dụng kích thích kéo dài tại vị trí tiêm, bị tăng lên bởi tính acid của acid lactic/mannitol trong dung môi. Phản ứng mô không đặc hiệu này xuất hiện đặc biệt trên chuột. Các tổn thương ung thư không được quan sát thấy trên cả chuột nhắt trắng tiêm dưới da hàng ngày Sandostatin với liều lên đến 2 mg/kg trong 99 tuần và trên chó tiêm dưới da với liều hàng ngày trong 52 tuần.
Nghiên cứu về khả năng gây ung thư trong 116 tuần trên chuột với Sandostatin tiêm dưới da cũng ghi nhận carcinom tuyến nội mạc tử cung với tỉ lệ đạt mức có ý nghĩa thống kê ở nồng độ tiêm dưới da cao nhất là 1,25 mg/kg/ ngày. Phát hiện này có liên quan với sự gia tăng viêm nội mạc tử cung, giảm số lượng hoàng thể buồng trứng, giảm bướu tuyến của vú và sự xuất hiện giãn ống và tuyến tử cung, phản ánh tình trạng mất cân bằng hormon. Các thông tin hiện có cho thấy rõ việc phát hiện các khối u qua trung gian nội tiết trên chuột là đặc hiệu cho loài và không liên quan đến việc sử dụng thuốc trên người.
Độc tính trên sinh sản
Các nghiên cứu về sinh sản đã được thực hiện với Sandostatin ở chuột cống và thỏ với các liều tiêm lên đến 1 mg/kg thể trọng/ngày. Một số chậm phát triển về mặt sinh lý đã được ghi nhận ở chuột con tạm thời và có nhiều khả năng được quy cho là do sự ức chế GH gây ra bởi hoạt tính dược lực học quá mức. Không có bằng chứng về tác dụng gây quái thai, các ảnh hưởng đến phôi/thai hoặc các ảnh hưởng khác đến khả năng sinh sản do octreotide.
Các vi cầu không có các tác dụng độc hại đối với sinh sản khi được thử nghiệm trong nghiên cứu tiêu chuẩn về độc tính đối với sinh sản ở chuột cống và thỏ.

Chỉ định/Công dụng

• Điều trị cho bệnh nhân bị bệnh to cực:
- Những người không phù hợp hoặc không đáp ứng với điều trị phẫu thuật hoặc xạ trị, hoặc trong giai đoạn chờ cho đến khi xạ trị tác dụng hoàn toàn.
• Điều trị cho bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến các khối u nội tiết dạ dày - ruột - tụy có chức năng:
- U carcinoid với các biểu hiện của hội chứng carcinoid.
- Khối u sản xuất peptide vận mạch ruột (VIPomas).
- U tế bào alpha đảo tụy (Glucagonomas).
- U tế bào tiết gastrin/Hội chứng Zollinger-Ellison (Gastrinomas).
- U tế bào tiết insulin của đảo tụy (Insulinomas), để kiểm soát tình trạng hạ đường huyết trước phẫu thuật và trong điều trị duy trì.
- U tế bào tiết yếu tố giải phóng hormon tăng trưởng GRF (GRFomas).
• Điều trị cho bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc trung tràng hoặc không rõ vị trí khối u nguyên phát.

Liều lượng & Cách dùng

Liều dùng
Nhóm đối tượng chung: Sandostatin LAR chỉ dùng theo đường tiêm sâu vào cơ mông. Vị trí tiêm nhắc lại nên thay đổi giữa cơ mông trái và phải (xem bảng HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG).
Bệnh to cực
Nên bắt đầu điều trị bằng 20 mg Sandostatin LAR, mỗi 4 tuần/lần trong 3 tháng. Ở các bệnh nhân được điều trị bằng Sandostatin tiêm dưới da, có thể bắt đầu điều trị bằng Sandostatin LAR sau ngày dùng liều cuối Sandostatin tiêm dưới da. Hiệu chỉnh liều tiếp theo dựa trên nồng độ hormon tăng trưởng (GH) huyết thanh, nồng độ yếu tố tăng trưởng tương tự insulin/somatomedin C (IGF 1) và các triệu chứng lâm sàng.
Với các bệnh nhân mà trong vòng 3 tháng điều trị này, các triệu chứng lâm sàng và các chỉ số hóa sinh (GH; IGF 1) không được kiểm soát hoàn toàn (nồng độ GH vẫn trên 2,5 microgram/L), có thể tăng liều lên 30 mg mỗi 4 tuần. Sau 3 tháng, nếu giá trị GH, IGF 1 và/hoặc các triệu chứng không được kiểm soát hoàn toàn ở mức liều 30 mg, có thể tăng liều lên 40 mg mỗi 4 tuần.
Với các bệnh nhân có nồng độ GH liên tục dưới mức 1 microgam/L, nồng độ IGF 1 huyết thanh trở về mức bình thường, và với các bệnh nhân có hầu hết dấu hiệu/triệu chứng to cực có thể hồi phục được đã biến mất sau 3 tháng điều trị ở mức liều 20 mg, có thể dùng 10 mg Sandostatin LAR, 4 tuần lặp lại một lần. Tuy nhiên, cần kiểm soát chặt nồng độ GH và IGF 1 huyết thanh và các dấu hiệu/triệu chứng lâm sàng khi sử dụng mức liều thấp Sandostatin LAR.
Với bệnh nhân sử dụng liều Sandostatin ổn định, nên kiểm tra nồng độ GH và IGF1 6 tháng một lần.
Khối u nội tiết dạ dày - ruột - tụy
Điều trị cho bệnh nhân có các hội chứng liên quan đến khối u thần kinh nội tiết dạ dày - ruột - tụy
Nên bắt đầu điều trị bằng 20 mg Sandostatin LAR, lặp lại mỗi 4 tuần/lần. Bệnh nhân đang điều trị với Sandostatin tiêm dưới da nên duy trì ở mức liều có hiệu quả đó trong vòng 2 tuần sau khi tiêm mũi Sandostatin LAR đầu tiên.
Với bệnh nhân có triệu chứng và các chỉ số hóa sinh được kiểm soát tốt sau 3 tháng điều trị, có thể giảm liều xuống 10 mg Sandostatin LAR, 4 tuần lặp lại một lần.
Với bệnh nhân chỉ kiểm soát một phần triệu chứng sau 3 tháng điều trị, liều Sandostatin có thể tăng lên 30 mg mỗi 4 tuần.
Trong những ngày có tăng biểu hiện các hội chứng liên quan đến khối u dạ dày - ruột - tụy khi đang điều trị bằng Sandostatin LAR, nên dùng thêm Sandostatin đường tiêm dưới da ở mức liều đã được sử dụng trước khi điều trị bằng Sandostatin LAR. Hiện tượng này xuất hiện chủ yếu trong hai tháng đầu cho đến khi đạt đến nồng độ điều trị của octreotide.
Điều trị cho bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc trung tràng hoặc không rõ vị trí khối u nguyên phát: Liều Sandostatin LAR được khuyến cáo là 30 mg dùng mỗi 4 tuần (xem mục DƯỢC ĐỘNG HỌC). Điều trị bằng Sandostatin LAR nên được duy trì để kiểm soát khối u kể cả khi không có biểu hiện tiến triển.
Nhóm đối tượng đặc biệt
Suy thận: Suy thận không ảnh hưởng đến tổng lượng thuốc trong tuần hoàn (AUC) của octreotide khi dùng Sandostatin đường tiêm dưới da. Do đó, không cần thiết hiệu chỉnh liều của Sandostatin LAR.
Suy gan: Kết quả một nghiên cứu sử dụng Sandostatin đường tiêm dưới da và đường tiêm tĩnh mạch cho thấy khả năng thải trừ thuốc có thể bị giảm trên bệnh nhân xơ gan, nhưng không bị ảnh hưởng trên bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ. Do cửa sổ điều trị rộng của octreotide, không cần thiết hiệu chỉnh liều của Sandostatin LAR trên bệnh nhân xơ gan.
Bệnh nhân cao tuổi: Trong một nghiên cứu sử dụng Sandostatin đường tiêm dưới da, không cần thiết phải hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân ≥65 tuổi. Do đó, không cần thiết phải hiệu chỉnh liều Sandostatin LAR trên nhóm bệnh nhân này.
Bệnh nhân trẻ em: Chưa có nhiều kinh nghiệm trong việc sử dụng Sandostatin LAR cho trẻ em.
- xem Bảng HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG.

Khuyến cáo xử trí bệnh nhân trong thời gian điều trị bằng Sandostatin LAR khi xuất hiện sỏi mật
1. Bệnh nhân nên kiểm tra siêu âm túi mật ban đầu trước khi bắt đầu điều trị bằng octreotide.
2. Định kỳ nên kiểm tra siêu âm lại túi mật, tốt nhất là 6 tháng một lần trong thời gian điều trị bằng Sandostatin LAR.
3. Nếu đã xuất hiện sỏi mật trước khi bắt đầu điều trị, lợi ích điều trị của Sandotatin LAR nên được đánh giá lại so với các nguy cơ liên quan đến sỏi mật. Cho đến nay, chưa có bằng chứng về việc Sandostatin LAR có ảnh hưởng xấu đến tiến triển hoặc tiên lượng sỏi mật đã có từ trước.
4. Xử trí bệnh nhân bị sỏi mật liên quan đến Sandostatin LAR:
i. Sỏi mật không có triệu chứng: Tùy thuộc vào việc đánh giá lại cân bằng lợi ích/nguy cơ, bệnh nhân có thể tiếp tục dùng Sandostatin LAR. Trong bất cứ trường hợp nào cũng không cần can thiệp ngoài việc tiếp tục theo dõi, có thể thường xuyên hơn nếu cần thiết.
ii. Sỏi mật có triệu chứng: Tùy thuộc vào việc đánh giá lại cân bằng lợi ích/nguy cơ mà quyết định ngừng hay tiếp tục dùng Sandostatin LAR. Trong cả hai trường hợp, nên điều trị sỏi mật giống như bất cứ điều trị sỏi mật có triệu chứng khác. Về mặt nội khoa, có thể kết hợp điều trị bằng acid mật (ví dụ acid chenodeoxycholic kết hợp với acid ursodeoxycholic [UDCA] hoặc sử dụng acid ursodeoxycholic (UDCA) đơn độc kết hợp với theo dõi bằng siêu âm cho đến khi hết sỏi hoàn toàn. Về liều và thời gian điều trị, xin tham khảo thông tin kê đơn đã được phê duyệt cho CDCA và/hoặc UDCA.

Cảnh báo

Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.
Các cảnh báo chung
Do khối u tuyến yên bài tiết GH có thể phát triển lan rộng gây ra các biến chứng nghiêm trọng (như giảm thị lực) nên cần theo dõi chặt bệnh nhân. Nếu xuất hiện các dấu hiệu khối u lan rộng, nên sử dụng các liệu pháp điều trị thay thế khác.
Trên bệnh nhân nữ bị bệnh to cực, thuốc có thể phục hồi khả năng sinh sản do tác dụng điều trị làm giảm nồng độ hormon tăng trưởng và đưa nồng độ yếu tố tăng trưởng tương tự insulin-1 (IGF-1) trở về bình thường. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên được tư vấn sử dụng các thuốc tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị bằng octreotide (xem mục Sử dụng ở Phụ nữ có thai và cho con bú).
Nên theo dõi chức năng tuyến giáp trên bệnh nhân điều trị kéo dài với octreotide.
Các biến cố liên quan đến tim mạch: Các trường hợp nhịp chậm đã được ghi nhận (tần suất: hiếm gặp). Có thể cần hiệu chỉnh liều một số thuốc như chẹn beta, ức chế kênh canxi hoặc các thuốc kiểm soát cân bằng thể dịch và điện giải.
Túi mật và các biến cố liên quan: Sự xuất hiện sỏi mật đã được ghi nhận trên 15-30% bệnh nhân dùng Sandostatin tiêm dưới da dài ngày. Tần suất xuất hiện sỏi mật trong quần thể nói chung (từ 40 đến 60 tuổi) vào khoảng 5-20%. Sử dụng kéo dài Sandostatin LAR trên bệnh nhân bị bệnh to cực hoặc có khối u dạ dày - ruột - tụy cho thấy điều trị bằng Sandostatin LAR không làm tăng tỷ lệ hình thành sỏi mật so với điều trị bằng Sandostatin tiêm dưới da. Tuy nhiên, khuyến cáo siêu âm túi mật trước điều trị và 6 tháng một lần trong thời gian điều trị với Sandostatin LAR. Nếu xuất hiện sỏi mật, thường không có triệu chứng; điều trị triệu chứng sỏi mật nên được tiến hành với liệu pháp hòa tan sỏi sử dụng acid mật hoặc bằng phẫu thuật (xem mục “Khuyến cáo theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng Sandostatin LAR đối với sự xuất hiện sỏi mật”).
Chuyển hóa glucose
Sandostatin LAR có thể ảnh hưởng đến quá trình điều hòa glucose do thuốc ức chế hormon tăng trưởng, giải phóng glucagon và insulin. Dung nạp glucose sau bữa ăn có thể bị suy giảm. Như đã được ghi nhận trên các bệnh nhân điều trị bằng Sandostatin tiêm dưới da, trong một số trường hợp, sử dụng thuốc kéo dài có thể gây ra tình trạng tăng đường huyết mạn tính. Hạ đường huyết cũng được ghi nhận.
Trên bệnh nhân đồng thời mắc đái tháo đường typ I, Sandostatin LAR có thể ảnh hưởng đến điều hòa glucose và nhu cầu insulin có thể giảm xuống. Trên bệnh nhân không bị đái tháo đường và đái tháo đường typ II còn bảo tồn một phần dự trữ insulin, Sandostatin đường tiêm dưới da có thể gây tăng glucose huyết sau bữa ăn. Do đó nên theo dõi mức độ dung nạp glucose và điều trị đái tháo đường.
Trên bệnh nhân u tế bào tiết insulin đảo tụy, octreotide có thể làm tăng mức độ và kéo dài tình trạng hạ đường huyết do tác dụng ức chế bài tiết hormon tăng trưởng GH và glucagon tương đối mạnh hơn insulin và thời gian ức chế insulin ngắn hơn. Các bệnh nhân này cần được theo dõi chặt.
Dinh dưỡng
Octreotide có thể làm thay đổi hấp thu chất béo từ thức ăn trên một số bệnh nhân.
Giảm nồng độ vitamin B₁₂ và kết quả bất thường của nghiệm pháp Schilling đã được ghi nhận trên một số bệnh nhân điều trị bằng octreotide. Theo dõi nồng độ vitamin B₁₂ trong thời gian điều trị bằng Sandostatin LAR được khuyến cáo trên bệnh nhân có tiền sử thiếu hụt vitamin B₁₂.
Ảnh hưởng của thuốc đối với công việc: Chưa có các dữ liệu về ảnh hưởng của Sandostatin LAR trên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá Liều

Đã ghi nhận được một số lượng hạn chế các tai biến do quá liều Sandostatin LAR. Liều dùng của Sandostatin LAR trong các trường hợp này dao động từ 100 mg đến 163 mg/tháng. Biến cố bất lợi duy nhất được ghi nhận là cảm giác nóng bừng.
Bệnh nhân ung thư dùng mức liều Sandostatin LAR đến 60 mg/tháng và đến 90 mg/2 tuần đã được ghi nhận. Nhìn chung mức liều này được dung nạp tốt, tuy nhiên, đã ghi nhận được các biến cố bất lợi sau: đi tiểu thường xuyên, mệt mỏi, trầm cảm, lo lắng và thiếu tập trung.
Cách xử lý: Xử trí quá liều là điều trị triệu chứng.

Chống chỉ định

Quá mẫn với octreotide hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc (xem mục Thành phần - TÁ DƯỢC).

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai
Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt trên phụ nữ có thai. Trong giai đoạn hậu mãi, các dữ liệu trên một số lượng hạn chế phụ nữ có thai phơi nhiễm với thuốc được báo cáo trong số các bệnh nhân bị bệnh to cực, tuy nhiên trong một nửa trường hợp này, kết cuộc thai kỳ chưa được biết rõ. Hầu hết các phụ nữ đã phơi nhiễm với otreotide trong ba tháng đầu của thai kỳ với liều Sandostatin tiêm dưới da từ 100 đến 300 microgram/ngày hoặc 20 đến 30 mg/tháng Sandostatin LAR. Trong khoảng 2/3 số trường hợp biết được kết cuộc, bệnh nhân lựa chọn tiếp tục điều trị bằng octreotide trong thời gian thai kỳ. Hầu hết các trường hợp ghi nhận được kết cuộc trẻ sinh ra bình thường, tuy nhiên vẫn có một số trường hợp sẩy thai tự nhiên trong ba tháng đầu và một số trường hợp nạo phá thai.
Không có các trường hợp bị bất thường bẩm sinh hoặc dị tật do dùng octreotide trong các trường hợp kết quả thai kỳ được ghi nhận.
Không nhận thấy có sự ảnh hưởng độc hại của octreotide lên sự sinh sản khi nghiên cứu Sandostatin trên các động vật thí nghiệm. Quan sát thấy có hiện tượng chậm phát triển thoáng qua của chuột sơ sinh, có khả năng gây hậu quả lên hệ thống nội tiết rõ ràng của các chủng loại thử nghiệm (xem mục AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG).
Chỉ nên sử dụng Sandostatin cho phụ nữ có thai trong những trường hợp bắt buộc có chỉ định.
Phụ nữ cho con bú: Chưa biết rõ trên người octreotide có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy octreotide bài tiết qua sữa mẹ. Bệnh nhân không nên cho con bú trong giai đoạn điều trị bằng Sandostatin.
Phụ nữ có khả năng sinh sản: Chưa rõ octreotide có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của người hay không. Octreotide không làm suy giảm khả năng sinh sản ở chuột đực và chuột cái ở liều lên đến 1 mg/kg thể trọng/ngày (xem phần AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG).

Tương tác

Có thể cần điều chỉnh liều khi dùng chung Sandostatin LAR với các thuốc như chặn beta, chặn kênh canxi, hoặc các tác nhân kiểm soát sự cân bằng nước và điện giải (xem phần CẢNH BÁO).
Có thể cần phải điều chỉnh liều khi dùng chung Sandostatin LAR với insulin và các thuốc chống đái tháo đường (xem phần CẢNH BÁO).
Octreotide đã được ghi nhận làm giảm hấp thu ciclosporin tại ruột và làm chậm hấp thu cimetidine.
Dùng đồng thời octreotide và bromocriptine làm tăng sinh khả dụng của bromocriptine.
Các dữ liệu được công bố còn hạn chế cho thấy các dẫn chất somatostatin có thể làm giảm độ thanh thải thông qua chuyển hóa của các thuốc chuyển hóa qua enzym cytochrom P450, có thể do giảm nồng độ hormon tăng trưởng. Do không loại trừ khả năng octreotide có ảnh hưởng tương tự, nên thận trọng khi sử dụng các thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 và có chỉ số điều trị hẹp (như quinidine, terfenadine).

Tương kỵ

Vi cầu Sandostatin LAR để tiêm được đóng dưới dạng liều đơn, không pha loãng với bất kỳ chất nào khác. Do đó, các dữ liệu về khả năng tương hợp với các chế phẩm khác chưa được thiết lập.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt hồ sơ an toàn
Hầu hết các tác dụng không mong muốn thường gặp trong điều trị bằng octreotide bao gồm các rối loạn tiêu hóa, rối loạn hệ thần kinh, rối loạn gan mật, các rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng.
Hầu hết các phản ứng bất lợi thường gặp được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng với octreotide bao gồm tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, đầy hơi, đau đầu, sỏi mật, tăng đường huyết và táo bón. Các phản ứng bất lợi thường gặp khác bao gồm xây xẩm, đau khu trú, sỏi bùn đường mật, rối loạn chức năng tuyến giáp (ví dụ: giảm hormon kích thích tuyến giáp, giảm T4 toàn phần và giảm T4 tự do), đi tiêu lỏng, giảm dung nạp glucose, nôn, suy nhược và hạ đường huyết.
Trong những trường hợp hiếm gặp, tác dụng phụ trên đường tiêu hóa có thể tương tự như tắc ruột cấp tính với chướng bụng tăng dần, đau thượng vị dữ dội, đau vùng bụng và đề kháng vùng bụng.
Mặc dù sự bài tiết chất béo đo được trong phân có thể tăng, cho đến nay chưa có bằng chứng về việc điều trị dài ngày với octreotide có thể dẫn đến suy dinh dưỡng do kém hấp thu.
Trong một số trường hợp rất hiếm gặp, viêm tụy cấp tính đã được ghi nhận trong vòng vài giờ hoặc vài ngày đầu điều trị bằng Sandostatin tiêm dưới da, hồi phục sau khi ngừng sử dụng thuốc. Viêm tụy cấp do sỏi mật cũng đã được ghi nhận trên bệnh nhân điều trị bằng Sandostatin tiêm dưới da kéo dài.
Trên bệnh nhân mắc bệnh to cực cũng như hội chứng carcinoid, đã ghi nhận được sự thay đổi trên điện tâm đồ như kéo dài khoảng QT, dịch chuyển trục, tái cực sớm, điện thế thấp, chuyển đổi R/S, tiến triển sóng R sớm và thay đổi sóng ST-T không đặc hiệu. Mối liên quan giữa các biến cố này và octreotide acetate chưa được thiết lập do nhiều bệnh nhân trong số này đã có sẵn các bệnh tim mạch (xem mục CẢNH BÁO).
Các phản ứng bất lợi của thuốc được liệt kê trong bảng 2, được tập hợp từ các thử nghiệm lâm sàng với octreotide:
Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi từ các nghiên cứu lâm sàng: Phản ứng bất lợi của thuốc (bảng 2) được liệt kê theo phân loại hệ thống cơ quan MedDRA. Với mỗi loại hệ thống cơ quan, các phản ứng bất lợi được sắp xếp theo tần suất xuất hiện, tần suất thường gặp nhất xếp trước tiên. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được sắp xếp theo mức độ nghiêm trọng giảm dần. Hơn nữa, phân loại tương ứng của mỗi phản ứng bất lợi của thuốc còn dựa trên quy ước sau (CIOS III): rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100, <1/10); ít gặp (≥1/1.000, <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000, <1/1.000), rất hiếm gặp (<1/10.000).
- xem Bảng 2.

Phản ứng bất lợi của thuốc từ các báo cáo tự phát và y văn (tần suất chưa rõ): Các phản ứng bất lợi của thuốc sau đây được lấy từ kinh nghiệm hậu mãi sử dụng Sandostatin LAR thông qua các báo cáo tự phát và trường hợp nêu trong y văn. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ cỡ mẫu dân số không xác định, không thể tính được tần suất của chúng một cách tin cậy nên phân loại chúng là chưa rõ. Các phản ứng bất lợi của thuốc được liệt kê theo phân loại hệ thống cơ quan MedDRA. Trong mỗi nhóm phân loại, các phản ứng bất lợi được sắp xếp theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 3.

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ từ 2°C đến 8°C (trong tủ lạnh). Không để đông đá. Giữ lọ thuốc bên trong vỏ carton để tránh ánh sáng.
Bộ dụng cụ Sandostatin LAR (bao gồm cả lọ thuốc bột, ống tiêm chứa dung môi, bộ chuyển đổi, kim tiêm) phải được lấy ra khỏi tủ lạnh và giữ ở nhiệt độ phòng (dưới 25°C) trong thời gian ít nhất 30 phút (nhưng không được quá 24 giờ) trước khi pha thuốc. Hỗn dịch cần được tiêm ngay lập tức sau khi hoàn nguyên.

Phân loại ATC

H01CB02 - octreotide

Trình bày/Đóng gói

Bột pha hỗn dịch tiêm: hộp 1 lọ bột + 1 ống tiêm đóng sẵn dung môi pha tiêm + 1 một bộ chuyển đổi để pha thuốc + 1 một mũi kim tiêm an toàn.