Mibelet Plus

Nhà sản xuất

Hasan-Dermapharm

Thành phần

Mỗi viên: Nebivolol 5mg, hydroclorothiazid 12.5mg.

Dược lực học

Phân loại dược lý: Thuốc chẹn thụ thể beta chọn lọc và thiazid.
Mã ATC: C07BB12.
Cơ chế tác dụng
Nebivolol hydroclorid
- Nebivolol là một hỗn hợp racemic của hai đồng phân đối quang, SRRR-nebivolol (hay D-nebivolol) và RSSS-nebivolol (hay Lnebivolol).
- Nebivolol là thuốc chống tăng huyết áp nhóm chẹn thụ thể beta, thường được sử dụng dưới dạng muối hydroclorid. Nebivolol là chất đối kháng cạnh tranh với các catecholamin tại các vị trí thụ thể beta adrenergic.
- Nebivolol ức chế chọn lọc trên thụ thể beta 1, làm giảm các tác dụng không mong muốn trên các hệ ngoài tim mạch so với các thuốc chẹn thụ thể beta không chọn lọc. Tuy nhiên ở liều trên 10 mg, nebivolol ức chế cả thụ thể beta 1 và thụ thể beta 2.
- Ngoài cơ chế chẹn thụ thể beta, nebivolol còn có hoạt tính giãn mạch thông qua việc tăng phóng thích nitro oxyd.
- Cơ chế chính xác của tác dụng hạ huyết áp chưa được giải thích đầy đủ, có thể do giảm nhịp tim, giảm co cơ tim, ức chế hoạt động của hệ renin, giảm sức cản ngoại vi do làm giãn mạch máu.
- Không có hoạt tính giao cảm nội tại, hoạt tính ổn định màng, không chẹn thụ thể alpha 1 adrenergic ở nồng độ lâm sàng tương ứng.
Hydroclorothiazid
- Hydroclorothiazid làm tăng bài tiết natri clorid và nước do cơ chế ức chế tái hấp thu các ion natri và clorid ở ống lượn xa. Hydroclorothiazid cũng tăng bài tiết các ion kali, magnesi, bicarbonat. Tác dụng lợi tiểu ở mức độ vừa phải.
- Hydroclorothiazid có tác dụng hạ huyết áp, đầu tiên là do giảm thể tích huyết tương và dịch ngoại bào liên quan đến sự bài tiết natri, sau đó trong quá trình dùng thuốc, tác dụng hạ huyết áp tùy thuộc vào sự giảm sức cản ngoại vi, thông qua sự thích nghi dần của các mạch máu trước tình trạng giảm nồng độ natri. Tác dụng lợi tiểu có thể thấy sau vài giờ, tác dụng hạ huyết áp xảy ra chậm sau 1-2 tuần.

Dược động học

Nebivolol hydroclorid
- Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống của nebivolol trung bình khoảng 12% ở người chuyển hóa nhanh và gần như hoàn toàn ở người chuyển hóa chậm. Ở trạng thái ổn định và cùng mức liều sử dụng, nồng độ đỉnh trong huyết tương của nebivolol ở người chuyển hóa kém cao hơn 23 lần so với người chuyển hóa mạnh. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu nebivolol, tuy nhiên có thể làm giảm nhẹ lượng nebivolol glucuronic; nebivolol có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được khoảng 1,5-4 giờ sau khi uống.
- Phân bố: Nebivolol liên kết với huyết tương khoảng 98%, chủ yếu với albumin, có độ tan cao trong lipid.
- Chuyển hóa: Phần lớn thuốc được chuyển hóa qua gan bằng các phản ứng hydroxy hóa vòng no và vòng thơm, khử alkyl và liên hợp glucuronic. Các chất chuyển hóa hydroxy thường có hoạt tính. Quá trình hydroxy hóa vòng thơm xảy ra bởi CYP2D6 phụ thuộc vào di truyền, sinh khả dụng và thời gian bán thải rất thay đổi. Ở những người chuyển hóa nhanh, thời gian bán thải của nebivolol khoảng 10 giờ, của các chất chuyển hóa hydroxy là 24 giờ. Nồng độ đỉnh của thuốc dạng nguyên vẹn và chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương ở những người chuyển hóa nhanh cao gấp 1,3-1,4 lần so với người chuyển hóa chậm.
- Thải trừ: Nebivolol được đào thải qua nước tiểu (38%) và qua phân (44%) phần lớn dưới dạng các chất chuyển hóa, một lượng nhỏ thuốc dạng nguyên vẹn (< 0,5%) cũng được đào thải qua phân và nước tiểu.
Hydroclorothiazid
- Hấp thu: Sau khi uống, hydroclorothiazid hấp thu tương đối nhanh, khoảng 65-75% liều sử dụng. Thức ăn có thể làm giảm hấp thu của thuốc.
- Phân bố: Hydroclorothiazid tích lũy trong hồng cầu, 40-68% thuốc liên kết với protein huyết tương. Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào sữa và không qua hàng rào máu não.
- Chuyển hóa: Hydroclorothiazid không chuyển hóa.
- Thải trừ: Hydroclorothiazid đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng không chuyển hóa, hơn 61% lượng thuốc được đào thải trong vòng 24 giờ. Thời gian bán hủy trong huyết tương từ 5-15 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp của hydroclorothiazid thường đạt được tối ưu ở liều 12,5 mg.
Dược động học trên một số đối tượng lâm sàng đặc biệt
- Những người chuyển hóa qua CYP2D6 kém: Thải trừ nebivolol qua nước tiểu (67%) và qua phân (13%), chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa. Thời gian bán thải khoảng 19 giờ.
- Bệnh nhân suy gan trung bình, bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30mL/phút): Độ thanh thải nebivolol trong huyết tương giảm.
- Bệnh nhân suy tim không bù, bệnh nhân suy thận: Quá trình đào thải của hydroclorothiazid có thể giảm.

Chỉ định/Công dụng

- Điều trị tăng huyết áp vô căn.
- Mibelet plus 5/12,5 được chỉ định ở những bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát đầy đủ khi sử dụng đồng thời nebivolol 5mg và hydroclorothiazid 12,5mg.

Liều lượng & Cách dùng

Liều lượng
Người lớn: 1 viên/ngày.
Liều lượng trên một số đối tượng lâm sàng đặc biệt
- Bệnh nhân suy thận: Không nên sử dụng Mibelet plus 5/12,5 ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30mL/phút) (xem thêm mục Cảnh báo).
- Bệnh nhân suy gan: Do dữ liệu hạn chế ở bệnh nhân suy gan và suy giảm chức năng gan, chống chỉ định sử dụng Mibelet plus 5/12,5 ở những bệnh nhân này.
- Người cao tuổi: Do kinh nghiệm hạn chế ở bệnh nhân trên 75 tuổi, cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ khi sử dụng Mibelet plus 5/12,5 cho nhóm đối tượng này.
- Trẻ em: An toàn và hiệu quả của Mibelet plus 5/12,5 ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định. Do đó, không khuyến cáo sử dụng Mibelet plus 5/12,5 cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Cách dùng
- Uống nguyên viên thuốc với nước.
- Có thể dùng thuốc cùng với thức ăn.

Cảnh báo

Nebivolol hydroclorid
Những cảnh báo và phòng ngừa sau đây áp dụng với các thuốc chẹn thụ thể beta nói chung:
- Gây mê tổng quát: Việc tiếp tục dùng thuốc chẹn beta làm giảm nguy cơ loạn nhịp tim trong quá trình khởi mê và đặt nội khí quản. Nếu ngưng tạm thời thuốc chẹn thụ thể beta để chuẩn bị phẫu thuật, nên ngừng thuốc trước ít nhất 24 giờ. Cần đặc biệt thận trọng với thuốc gây mê làm suy giảm cơ tim. Bệnh nhân có thể tránh được các phản ứng cường phế vị bằng cách dùng atropin đường tĩnh mạch.
- Tim mạch:
+ Nói chung, thuốc chẹn thụ thể beta không nên sử dụng cho các bệnh nhân suy tim sung huyết không được điều trị, trừ khi tình trạng bệnh đã ổn định. Ở bệnh nhân thiếu máu cơ tim cục bộ đang điều trị bằng một thuốc chẹn thụ thể beta, nên ngừng thuốc dần trong vòng 1-2 tuần. Nếu cần thiết, liệu pháp điều trị thay thế nên bắt đầu cùng lúc, nhằm ngăn chặn cơn đau thắt ngực cấp tính.
+ Thuốc chẹn thụ thể beta có thể làm chậm nhịp tim, nếu nhịp tim giảm xuống dưới 50-55 nhịp/phút khi nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân có các triệu chứng gợi ý nhịp tim chậm, nên giảm liều.
+ Thuốc chẹn thụ thể beta nên được sử dụng thận trọng trong các trường hợp sau:
· Bệnh nhân rối loạn tuần hoàn ngoại vi (hội chứng Raynaud, chân đau cách hồi) vì tình trạng rối loạn có thể trầm trọng hơn.
· Bệnh nhân block nhĩ thất độ I, vì có tác động dẫn truyền(dromotropic) âm tính.
· Bệnh nhân đau thắt ngực thể Prinzmetal gây ra bởi co thắt động mạch vành do thụ thể alpha giao cảm, thuốc chẹn thụ thể beta có thể làm tăng số lượng và thời lượng các cơn đau thắt ngực.
· Sự kết hợp giữa nebivolol với các thuốc chẹn kênh calci (verapamil và diltiazem), thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I và thuốc hạ huyết áp tác động trung ương nói chung không được khuyến cáo.
- Chuyển hóa/nội tiết: Nebivolol không ảnh hưởng đến nồng độ glucose ở bệnh nhân đái tháo đường. Tuy nhiên cần thận trọng ở những đối tượng này vì nebivolol có thể che lấp một số triệu chứng nhất định của hạ đường huyết (nhịp tim nhanh, đánh trống ngực). Thuốc chẹn thụ thể beta có thể che lấp chứng nhịp tim nhanh ở bệnh nhân cường giáp, ngừng thuốc đột ngột có thể làm tăng các triệu chứng.
- Hô hấp: Ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, thuốc chẹn thụ thể beta nên được sử dụng một cách thận trọng vì sự co thắt đường thở có thể trở nên trầm trọng hơn.
- Khác: Bệnh nhân có tiền sử bị vảy nến chỉ nên sử dụng thuốc chẹn thụ thể beta sau khi cân nhắc kĩ lưỡng. Thuốc chẹn thụ thể beta có thể làm tăng nhạy cảm với các dị nguyên và tăng mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phản vệ.
Hydroclorothiazid
- Suy thận: Hiệu quả đầy đủ của thuốc lợi tiểu thiazid chỉ có thể đạt được khi chức năng thận không bị suy giảm. Ở bệnh nhân suy thận, thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm tăng nitơ urê huyết. Hydroclorothiazid có nguy cơ tích lũy ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng, biểu hiện bởi sự tăng nitơ phi protein, nên đánh giá cẩn thận liệu pháp điều trị và xem xét ngừng sử dụng thuốc lợi tiểu.
- Tác động lên chuyển hóa và nội tiết: Điều trị với thiazid có thể làm giảm dung nạp glucose. Có thể cần chỉnh liều insulin hoặc thuốc trị đái tháo đường đường uống. Đái tháo đường tiềm ẩn có thể biểu hiện trong quá trình điều trị bằng thiazid. Điều trị với thuốc lợi tiểuthiazid có thể liên quan đến tăng nồng độ cholesterol và triglycerid. Ở một số bệnh nhân điều trị với thiazid có thể gây tăng acid uric huyết hoặc cơn gút cấp.
- Mất cân bằng chất điện giải: Đối với bất kỳ bệnh nhân nào điều trị bằng thuốc lợi tiểu, nên định kỳ theo dõi nồng độ các chất điện giải trong huyết thanh. Thuốc lợi tiểu thiazid bao gồm hydroclorothiazid có thể gây mất cân bằng dịch hay chất điện giải (hạ kali huyết, hạ natri huyết, nhiễm kiềm chuyển hóa giảm clo huyết). Dấu hiệu cảnh báo mất cân bằng dịch hay chất điện giải là khô miệng, khát, suy nhược, ngủ li bì, buồn ngủ, căng thẳng, đau cơ hoặc chuột rút, mỏi cơ, hạ huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh, rối loạn tiêu hóa như buồn nôn hoặc nôn.
- Nguy cơ hạ kali huyết tăng cao ở những bệnh nhân xơ gan, bệnh nhân mất nước quá nhanh, bệnh nhân có lượng chất điện giải đưa vào cơ thể không đầy đủ và bệnh nhân đang được điều trị đồng thời corticosteroid và ACTH. Bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài, do bẩm sinh hoặc do thăm khám điều trị đặc biệt có nguy cơ cao hạ kali huyết. Giảm kali huyết gây tăng độc tính trên tim của glycosid trợ tim và tăng nguy cơ loạn nhịp tim. Ở những bệnh nhân có nguy cơ hạ kali huyết, theo dõi nồng độ kali huyết nên được tiến hành thường xuyên hơn kể từ tuần đầu của quá trình điều trị.
- Hạ natri huyết do hòa loãng có thể xảy ra ở bệnh nhân phù nề trong thời tiết nóng. Thiếu hụt natri thường nhẹ và không cần phải điều trị. Thiazid có thể gây giảm bài tiết calci, làm tăng nhẹ và thoáng qua calci huyết mặc dù không bị mắc các bệnh rối loạn chuyển hóa calci. Sự tăng calci huyết có thể là một dấu hiệu của bệnh cường cận giáp tiềm ẩn, nên ngưng thiazid trước khi làm xét nghiệm kiểm tra chức năng tuyến cận giáp. Thiazid làm tăng bài tiết magnesi qua nước tiểu, gây hạ magnesi huyết.
- Đã có báo cáo sử dụng thiazid gây khởi phát hoặc trầm trọng hơn bệnh lupus ban đỏ hệ thống.
- Thành phần hydroclorothiazid có trong Mibelet plus 5/12,5 có thể cho kết quả dương tính với xét nghiệm doping.
- Phản ứng quá mẫn có thể xảy ra ở bệnh nhân có hoặc không có tiền sử bị dị ứng hay hen phế quản khi sử dụng hydroclorothiazid.
- Đã có báo cáo, mặc dù hiếm gặp về các trường hợp tăng nhạy cảm với ánh sáng khi điều trị với thuốc lợi tiểu thiazid. Nếu phản ứng nhạy cảm với ánh sáng xảy ra trong quá trình điều trị, nên ngừng sử dụng thuốc. Nếu cần thiết điều trị lại, nên bảo vệ tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời hoặc ánh sáng UV nhân tạo.
- Thiazid có thể làm giảm nồng độ protein gắn với iod mà không có dấu hiệu của rối loạn tuyến giáp.
Tá dược
- Mibelet plus 5/12,5 có chứa tá dược lactose, không sử dụng thuốc ở bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.
- Mibelet plus 5/12,5 chứa màu đỏ ponceau 4R, có thể gây ra các phản ứng dị ứng.
Ảnh hưởng của thuốc đối với công việc
Chưa có nghiên cứu tác động của thuốc trên khả năng làm việc. Tuy nhiên, thuốc có thể gây mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, nhức đầu, cần thận trọng khi lái xe, vận hành máy móc, làm việc trên cao hoặc các công việc khác.

Quá Liều

Triệu chứng
- Không có dữ liệu về quá liều nebivolol. Các triệu chứng quá liều thuốc chẹn thụ thể beta có thể gặp như nhịp tim chậm, hạ huyết áp, co thắt phế quản và suy tim cấp tính.
- Quá liều hydroclorothiazid có liên quan đến mất nước và chất điện giải (hạ kali huyết, hạ clo huyết, hạ natri huyết). Các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến nhất của quá liều hydroclorothiazid là buồn nôn và buồn ngủ. Giảm kali huyết có thể dẫn tới co thắt cơ và/hoặc tăng rối loạn nhịp tim khi sử dụng đồng thời với glycosid digitalis hoặc một số thuốc chống loạn nhịp tim.
Cách xử trí
Trong trường hợp quá liều hoặc quá mẫn, bệnh nhân nên được giám sát chặt chẽ và được điều trị ở khu vực chăm sóc đặc biệt. Nồng độ glucose huyết nên được kiểm tra. Nên theo dõi thường xuyên nồng độ creatinin và chất điện giải trong huyết thanh. Sự hấp thu của bất kì lượng thuốc dư nào còn trong đường tiêu hóa đều có thể ngăn chặn bằng cách rửa dạ dày, sử dụng than hoạt tính và thuốc nhuận tràng. Hô hấp nhân tạo có thể cần thiết. Nhịp tim chậm và phản ứng phế vị có thể được điều trị bằng atropin hoặc methylatropin. Hạ huyết áp và sốc nên được điều trị bằng huyết tương hoặc dịch thay thế huyết tương, nếu cần thiết, dùng catecholamin. Mất cân bằng chất điện giải cần được điều trị. Có thể làm mất tác dụng của thuốc chẹn thụ thể beta bằng cách truyền tĩnh mạch chậm isoprenalin hydroclorid, bắt đầu với một liều khoảng 5 μg/phút, hoặc dùng dobutamin, bắt đầu với một liều khoảng 2,5 μg/phút, cho đến khi đạt được hiệu quả mong muốn. Trong trường hợp không đáp ứng với isoprenalin có thể dùng kết hợp với dopamin. Nếu vẫn chưa đạt được hiệu quả mong muốn, có thể xem xét dùng glucagon liều 50-100 μg/kg đường tĩnh mạch. Nếu cần thiết, tiêm lặp lại trong vòng 1 giờ, sau đó, có thể truyền tĩnh mạch glucagon 70 μg/kg/giờ. Trong trường hợp không đáp ứng với điều trị chậm nhịp tim, có thể sử dụng máy tạo nhịp tim.

Chống chỉ định

- Quá mẫn với nebivolol, hydroclorothiazid hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Quá mẫn với các dẫn chất sulfonamid hydroclorothiazid là một dẫn chất của sulfonamid).
- Suy gan hoặc suy giảm chức năng gan.
- Vô niệu, suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30mL/phút).
- Suy tim cấp tính, sốc tim hoặc cơn suy tim mất bù cần điều trị bằng liệu pháp ảnh hưởng đến co bóp cơ tim đường tĩnh mạch.
- Hội chứng nút xoang bệnh, bao gồm block xoang nhĩ.
- Block nhĩ thất độ II-III (không gắn máy tạo nhịp tim).
- Nhịp tim chậm (< 60 nhịp/phút trước khi bắt đầu điều trị).
- Huyết áp thấp (huyết áp tâm thu < 90mmHg).
- Rối loạn tuần hoàn ngoại vi nghiêm trọng.
- Có tiền sử co thắt phế quản và hen phế quản.
- U tủy thượng thận không điều trị.
- Nhiễm acid chuyển hóa.
- Hạ kali huyết, tăng calci huyết, hạ natri huyết, tăng acid uric huyết triệu chứng kéo dài không đáp ứng với điều trị.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai
- Chưa có thông tin chính xác về ảnh hưởng của nebivolol lên thai nhi. Tuy vậy, nhiều thuốc chẹn thụ thể beta có khả năng qua nhau thai, sử dụng thuốc chẹn thụ thể beta trước khi sinh có thể gây chẹn các thụ thể giao cảm ở trẻ sơ sinh và gây ra chậm nhịp tim, hạ huyết áp, hạ đường huyết.
- Hydroclorothiazid có khả năng qua nhau thai gây rối loạn chất điện giải, giảm tiểu cầu và vàng da ở trẻ sơ sinh, không dùng thuốc trong 3 tháng cuối thai kỳ. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng Mibelet plus 5/12,5 cho phụ nữ mang thai.
Phụ nữ cho con bú
- Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột cho thấy nebivolol tiết được vào sữa, không chắc chắn nebivolol có tiết qua sữa người hay không.
- Hydroclorothiazid vào sữa mẹ với lượng có thể gây hại cho trẻ và ức chế sự tiết sữa. Không khuyến cáo sử dụng Mibelet plus 5/12,5 ở phụ nữ cho con bú.

Tương tác

Nebivolol hydroclorid
Kết hợp không khuyên dùng:
- Thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I (quinidin, hydroquinidin, cibenzolin, flecainid, disopyramid, lidocain, mexiletin, propafenon): Có khả năng ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền nhĩ thất và tăng tác dụng âm tính trên co bóp cơ tim.
- Thuốc chẹn kênh calci nhóm verapamil/diltiazem: Tác động âm tính trên khả năng co bóp và dẫn truyền nhĩ thất. Dùng verapamil đường tĩnh mạch ở bệnh nhân đang điều trị thuốc chẹn beta có thể dẫn tới hạ huyết áp mạnh và block nhĩ thất.
- Thuốc hạ huyết áp tác động trung ương (clonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin): Dùng đồng thời với các thuốc hạ huyết áp tác động trung ương có thể làm suy tim thêm trầm trọng hơn do giảm nhịp tim và cung lượng tim, giãn mạch. Có nguy cơ tăng huyết áp dội ngược trong trường hợp ngừng đột ngột thuốc hạ huyết áp tác động trung ương, đặc biệt nếu ngừng trước khi ngừng thuốc chẹn thụ thể beta.
Kết hợp thận trọng khi dùng:
- Thuốc chống loạn nhịp tim nhóm III (amiodaron): Có khả năng ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền nhĩ thất.
- Thuốc gây mê halogen dễ bay hơi: Dùng đồng thời với thuốc chẹn thụ thể beta có thể làm giảm tim nhanh phản xạ và tăng nguy cơ hạ huyết áp. Theo nguyên tắc chung, tránh ngừng đột ngột thuốc chẹn thụ thể beta.
- Insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống: Mặc dù nebivolol không ảnh hưởng đến nồng độ glucose huyết, nhưng việc dùng đồng thời có thể che lấp một số triệu chứng nhất định của hạ đường huyết (nhịp tim nhanh, đánh trống ngực).
- Baclofen, amifostin: Sử dụng đồng thời baclofen hay amifostin với thuốc hạ huyết áp có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp. Do đó, nên điều chỉnh liều của các thuốc hạ huyết áp.
Kết hợp cân nhắc khi dùng:
- Glycosid digitalis: Dùng đồng thời có thể làm tăng thời gian dẫn truyền nhĩ thất. Các thử nghiệm lâm sàng với nebivolol cho thấy không có bất kỳ bằng chứng lâm sàng của tương tác này. Nebivolol không ảnh hưởng đến dược động học của digoxin.
- Thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridin (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nicardipin, nimodipin, nitrendipin): Dùng đồng thời có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, suy giảm chức năng bơm của tâm thất ở bệnh nhân suy tim.
- Thuốc chống loạn thần, thuốc chống trầm cảm (thuốc chống trầm cảm 3 vòng, nhóm barbiturat và phenothiazin): Dùng đồng thời có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của thuốc chẹn thụ thể beta (hiệu ứng cộng hợp).
- Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID): Không ảnh hưởng đến tác dụng hạ huyết áp của nebivolol.
- Thuốc cường giao cảm: Dùng đồng thời có thể làm mất tác dụng của thuốc chẹn thụ thể beta. Thuốc chẹn thụ thể beta có thể tác động tới hoạt tính alpha giao cảm của thuốc cường giao cảm (nguy cơ tăng huyết áp, nhịp tim chậm nghiêm trọng và block tim/block nhĩ thất).
Hydroclorothiazid
Kết hợp không khuyên dùng:
- Lithi: Độ thanh thải của lithi giảm bởi thiazid, tăng nguy cơ ngộ độc lithi khi sử dụng đồng thời với hydroclorothiazid. Nếu việc kết hợp được chứng minh là cần thiết, nên theo dõi chặt chẽ nồng độ lithi trong huyết thanh.
- Thuốc ảnh hưởng đến nồng độ kali: Việc dùng đồng thời với các dược phẩm khác gây thiếu hụt hoặc hạ kali huyết (thuốc lợi tiểu thải kali, thuốc nhuận tràng, corticosteroid, ACTH, amphotericin, carbenoxolon, natri penicilin G, dẫn xuất của acid salicylic) có thể làm tăng nguy cơ hạ kali huyết của hydroclorothiazid.
Kết hợp thận trọng khi dùng:
- Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID): Các thuốc NSAID (acid acetylsalicylic >3 g/ngày, thuốc ức chế COX-2 và thuốc NSAID không chọn lọc) có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu thiazid.
- Muối calci: Thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm tăng nồng độ calci huyết do giảm đào thải calci. Nồng độ calci huyết nên được theo dõi và liều lượng calci nên được điều chỉnh cho phù hợp nếu việc bổ sung calci là bắt buộc.
- Glycosid digitalis: Hạ kali huyết hoặc hạ magnesi huyết gây ra bởi thiazid có thể dẫn đến loạn nhịp tim liên quan đến glycosid digitalis.
- Thuốc bị ảnh hưởng bởi rối loạn kali huyết: Theo dõi định kỳ kali huyết và điện tâm đồ được khuyến cáo khi dùng đồng thời Mibelet plus 5/12,5 với các thuốc có hiệu quả bị tác động bởi rối loạn kali huyết (glycosid digitalis, thuốc chống loạn nhịp tim) và các thuốc có thể gây xoắn đỉnh (nhịp nhanh thất) vì hạ kali huyết là một yếu tố gây xoắn đỉnh:
+ Thuốc chống loạn nhịp tim nhóm Ia (quinidin, hydroquinidin, disopyramid).
+ Thuốc chống loạn nhịp tim nhóm III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
+ Một số thuốc chống loạn thần (thioridazin, clorpromazin,levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
+ Thuốc khác (bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin đường tĩnh mạch, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin đường tĩnh mạch).
- Thuốc giãn cơ không khử cực (tubocurarin): Hydroclorothiazid có thể làm tăng tiềm lực của các thuốc giãn cơ không khử cực.
- Thuốc điều trị đái tháo đường đường uống và insulin: Điều trị với thiazid có thể ảnh hưởng đến sự dung nạp glucose. Có thể cần điều chỉnh liều các thuốc điều trị đái tháo đường.
- Metformin: Metformin nên sử dụng thận trọng vì nguy cơ nhiễm toan acid lactic do nguy cơ suy giảm chức năng thận liên quan đến hydroclorothizid.
- Thuốc chẹn thụ thể beta và diazoxid: Hydroclorothiazid có thể làm tăng tác dụng tăng đường huyết của thuốc chẹn thụ thể beta khác nebivolol và diazoxid.
- Các amin giao cảm (noradrenalin): Tác dụng của các amin giao cảm có thể bị giảm.
- Thuốc điều trị bệnh gút (probenecid, sulfinpyrazon, allopurinol): Điều chỉnh liều các thuốc uricosuric có thể cần thiết vì hydroclorothiazid có thể làm tăng nồng độ acid uric trong huyết thanh. Có thể cần tăng liều probenecid hoặc sulfinpyrazon. Phối hợp allopurinol với thiazid tăng tỷ lệ mắc phải các phản ứng quá mẫn.
- Amantadin: Thiazid có thể làm tăng nguy cơ gặp phải các tác dụng không mong muốn liên quan đến amantadin.
- Salicylat: Hydroclorothiazid có thể làm tăng độc tính của salicylat lên hệ thần kinh trung ương khi dùng salicylat liều cao.
- Cyclosporin: Dùng đồng thời với cyclosporin có thể làm tăng nguy cơ tăng acid uric huyết và các biến chứng liên quan đến bệnh gút.
- Thuốc cản quang chứa iod: Trong trường hợp mất nước do dùng thuốc lợi tiểu, có nguy cơ cao suy thận cấp tính, đặc biệt khi dùng các thuốc cản quang chứa iod liều cao. Bệnh nhân nên được bù nước trước khi sử dụng các thuốc trên.
Tương tác tiềm tàng liên quan đến cả nebivolol vàhydroclorothiazid
Kết hợp cần cân nhắc:
- Các thuốc điều trị tăng huyết áp khác: Có thể gây tăng tác dụng hạ huyết áp hoặc có tác động hiệp lực khi sử dụng đồng thời với các thuốc điều trị tăng huyết áp khác.
- Thuốc chống loạn thần, chống trầm cảm 3 vòng, barbiturat, thuốc an thần và rượu: Dùng đồng thời làm tăng tác dụng hạ huyết áp và/hoặc dẫn tới hạ huyết áp thế đứng.
Tương tác dược động học
Tương tác liên quan đến nebivolol hydroclorid:
- Quá trình chuyển hóa nebivolol có liên quan đến isoenzym CYP2D6, vì vậy việc dùng đồng thời với các thuốc ức chế enzym này, đặc biệt là paroxetin, fluoxetin, thioridazin và quinidin có thể làm tăng nồng độ nebivolol trong huyết tương, tăng nguy cơ nhịp tim chậm quá mức và các tác dụng không mong muốn.
- Sử dụng đồng thời với cimetidin làm tăng nồng độ nebivolol trong huyết tương, mà không thay đổi hiệu quả lâm sàng. Sử dụng đồng thời với ranitidin không ảnh hưởng đến dược động học của nebivolol. Có thể phối hợp Mibelet plus 5/12,5 và các antacid, nhưng phải dùng cách xa nhau (Mibelet plus 5/12,5 được dùng trong các bữa ăn, các antacid dùng giữa các bữa ăn).
- Kết hợp nebivolol với nicardipin làm tăng nhẹ nồng độ của cả hai thuốc trong huyết tương mà không thay đổi hiệu quả lâm sàng. Sử dụng đồng thời với rượu, furosemid hoặc hydroclorothiazid không ảnh hưởng đến dược động học của nebivolol. Nebivolol không ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học của warfarin.
Tương tác liên quan đến hydroclorothiazid:
- Sự hấp thu hydroclorothiazid có thể bị giảm khi có sự hiện diện của các loại nhựa trao đổi ion (cholestyramin và colestipol).
- Việc sử dụng đồng thời hydroclorothiazid với các thuốc độc tế bào (cyclophosphamid, fluorouracil, methotrexat) gây tăng độc tính tủy xương (giảm bạch cầu hạt) phải được dự đoán trước.

Tác dụng ngoại ý

Các tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: rất thường gặp (ADR ≥1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10000 ≤ ADR < 1/1000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10000) và không rõ tần suất (tần suất không thể ước tính được từ các dữ liệu sẵn có).
Nebivolol hydroclorid
Các tác dụng không mong muốn được báo cáo sau khi dùng nebivolol đơn độc, ở mức độ nhẹ đến trung bình trong hầu hết các trường hợp.
- Hệ miễn dịch: Phù mạch thần kinh, phù nề, quá mẫn (không rõ tần suất).
- Tâm thần: Ác mộng, trầm cảm (ít gặp).
- Hệ thần kinh: Đau đầu, choáng váng, dị cảm (thường gặp). Ngất (rất hiếm gặp).
- Thị giác: Suy giảm thị lực (ít gặp).
- Tim: Nhịp tim chậm, suy tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất, block nhĩ thất (ít gặp).
- Mạch máu: Hạ huyết áp, (tăng) đau chân cách hồi (ít gặp).
- Hô hấp, ngực và trung thất: Khó thở (thường gặp). Co thắt phế quản (ít gặp).
- Tiêu hóa: Táo bón, buồn nôn, tiêu chảy (thường gặp). Khó tiêu, đầy hơi, nôn (ít gặp).
- Da và mô dưới da: Ngứa, phát ban, ban đỏ (ít gặp). Làm trầm trọng thêm bệnh vảy nến (rất hiếm gặp).
- Sinh sản và vú: Liệt dương (ít gặp).
- Rối loạn chung: Mệt mỏi, phù nề (thường gặp).
Các tác dụng không mong muốn sau cũng được báo cáo với một số thuốc chẹn thụ thể beta: Ảo giác, rối loạn tâm thần, lú lẫn, lạnh/tím tái chân tay, hiện tượng Raynaud, khô mắt, và hội chứng độc tính trên màng nhầy mắt kiểu practolol.
Hydroclorothiazid
Các tác dụng không mong muốn sau đây được báo cáo khi sử dụng hydroclorothiazid đơn độc:
- Máu và hệ bạch huyết: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tán huyết, suy tủy xương.
- Hệ miễn dịch: Phản ứng phản vệ.
- Chuyển hóa và dinh dưỡng: Chán ăn, mất nước, bệnh gút, đái tháo đường, nhiễm kiềm chuyển hóa, tăng acid uric huyết, mất cân bằng chất điện giải (hạ natri huyết, hạ kali huyết, hạ magnesi huyết, hạ clo huyết, tăng calci huyết), tăng đường huyết, tăng amylase huyết.
- Tâm thần: Thờ ơ, trạng thái lú lẫn, trầm cảm, căng thẳng, bồn chồn, rối loạn giấc ngủ.
- Thần kinh: Co giật, suy giảm ý thức, hôn mê, đau đầu, choáng váng, dị cảm, liệt.
- Thị giác: Chứng trông lúa vàng/chứng thấy sắc vàng (xanthopsia), mờ mắt, trầm trọng hơn bệnh cận thị, giảm tiết nước mắt.
- Tai và mê đạo: Chóng mặt.
- Tim: Loạn nhịp tim, đánh trống ngực.
- Hệ mạch: Hạ huyết áp tư thế đứng, huyết khối, tắc mạch, sốc.
- Hô hấp, lồng ngực và trung thất: Suy hô hấp, viêm phổi, bệnh phổi kẽ, phù phổi.
- Tiêu hóa: Khô miệng, buồn nôn, nôn, dạ dày khó chịu, tiêu chảy, táo bón, đau bụng, liệt ruột, đầy hơi, viêm tuyến nước bọt, viêm tụy.
- Gan mật: Vàng da ứ mật, viêm túi mật.
- Da và mô dưới da: Ngứa, ban xuất huyết, mày đay, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, phát ban, lupus ban đỏ, viêm mạch hoại tử, hoại tử biểu bì nhiễm độc.
- Cơ, xương, khớp và mô liên kết: Co thắt cơ bắp, đau cơ.
- Thận và đường tiết niệu: Suy thận, suy thận cấp tính, viêm thận kẽ, đái tháo đường.
- Sinh sản và vú: Rối loạn cương dương.
- Các tác dụng không mong muốn khác: Suy nhược, sốt, mệt mỏi, khát.
- Các chỉ số xét nghiệm: Thay đổi điện tâm đồ, cholesterol huyết tăng, triglycerid huyết tăng.