Tên chung quốc tế: Hydralazine.

Mã ATC: C02DB02.

Loại thuốc: Thuốc giãn mạch, chống tăng huyết áp.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Nang: 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Thuốc tiêm: 20 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Hydralazin làm tăng 3’-5’adenosin monophosphat (AMPv) và kích thích quá trình gắn calci trong nội bào làm giãn cơ trơn thành mạch động mạch ngoại vi mạnh hơn tĩnh mạch. Do hydralazin làm giảm sức cản mạch ngoại vi nên làm giảm huyết áp. Thuốc gây giảm huyết áp tâm trương mạnh hơn huyết áp tâm thu, cả tư thế đứng và tư thế nằm, nhưng rất ít gây tụt huyết áp tư thế đứng. Tác dụng hạ huyết áp xuất hiện sau khi uống liều duy nhất 20 - 30 phút và kéo dài tác dụng 2 - 4 giờ. Khi tiêm tĩnh mạch tác dụng hạ huyết áp xuất hiện sau 5 - 20 phút, tác dụng tối đa xuất hiện sau 10 - 80 phút và kéo dài từ 2 - 6 giờ. Sau khi tiêm bắp tác dụng hạ huyết áp xuất hiện sau 10 - 30 phút và kéo dài tác dụng từ 2 - 6 giờ. Thuốc không có tác dụng trên tim, nhưng do tác dụng giãn mạch nên khi dung hydralazin có thể gây tăng nhịp tim, tăng cung lượng tim và hiệu suất tim thông qua phản xạ. Mặc dù có tác dụng hạ huyết áp nhưng hydralazin lại gây tăng áp lực động mạch phổi, tăng dòng máu đến thận, mạch tạng, mạch não và mạch vành. Hydralazin rất ít ảnh hưởng đến sức lọc cầu thận, chức năng ống thận và thể tích nước tiểu. Tuy nhiên, khi dùng kéo dài hydralazin gây giữ muối, nước làm tăng thể tích tuần hoàn và tăng hoạt tính của renin trong huyết tương nên làm giảm tác dụng hạ huyết áp. Do vậy, trong điều trị cần phải phối hợp với các thuốc chẹn beta và/hoặc các thuốc lợi tiểu. Khi dùng hydralazin đường tiêm có tác dụng kích thích hô hấp.

Trong suy tim sung huyết, hydralazin làm giảm rõ rệt sức cản mạch ngoại vi, làm tăng lưu lượng tim, làm giảm nhẹ huyết áp, áp lực tĩnh mạch phổi, áp lực tâm nhĩ phải và tăng nhẹ tần số tim. Do hydralazin làm tăng lưu lượng tim, giảm sức cản mạch thận nên làm tăng lưu lượng máu qua thận góp phần cải thiện chức năng thận.

Tác dụng trên huyết động học của hydralazin ở người bệnh suy tim mạn mạnh nhất sau 2 - 3 giờ, duy trì tác dụng trong ít nhất 6 - 8 giờ.

Trong suy tim mạn tính, hydralazin cần được dùng phối hợp với các thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin, digitalis và các thuốc lợi tiểu, là các thuốc cơ bản điều trị suy tim.

Dược động học

Hydralazin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nhưng bị chuyển hóa mạnh ở niêm mạc đường tiêu hóa và ở gan nên sinh khả dụng thấp khoảng 30 - 50%. Sinh khả dụng của thuốc phụ thuộc vào mức độ acetyl hóa ở gan. Do sự acetyl hóa của hydralazin ở gan có tính di truyền nên sinh khả dụng giảm xuống chỉ còn 10 - 20% ở những người acetyl hóa nhanh và 30 - 40% ở những người acetyl hóa chậm. Sự acetyl hóa nhanh hydrazin chiếm tỷ lệ 50% ở người Châu Á.

Nồng độ thuốc trong huyết thanh đạt tối đa sau khi uống khoảng 2 giờ. Thức ăn làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương. Trong máu thuốc gắn vào protein khoảng 85 - 90%. Hydralazin phân bố nhanh vào các tổ chức và đạt nồng độ cao nhất ở thận và gan; trong não, phổi, cơ, tim và tổ chức mỡ có nồng độ hydralazine thấp. Thuốc có ái lực cao với thành động mạch. Thể tích phân bố khoảng 6 lít/kg. Hydralazin đi qua rau thai và sữa mẹ. Thuốc bị chuyển hóa nhanh ở niêm mạc đường tiêu hóa và ở gan chủ yếu qua phản ứng acetyl hóa, thủy phân và liên hợp với acid glucuronic. Hydrazon là một trong 4 chất chuyển hóa của hydralazin không có hoạt tính nhưng lại gây nên một số độc tính. Khoảng 80% liều dùng đào thải qua nước tiểu trong 24 giờ, dưới 5% thuốc ở dạng không chuyển hóa. Nửa đời thải trừ của hydralazin 2 - 8 giờ. Một nghiên cứu cho thấy nửa đời thải trừ của hydralazin không có sự khác nhau ở người acetyl hóa nhanh và acetyl hóa chậm. Tuy nhiên, ở người suy giảm chức năng thận nửa đời thải trừ của thuốc sẽ kéo dài khoảng 7 - 16 giờ.

Chỉ định

Hydralazin không phải là thuốc được lựa chọn đầu tiên để điều trị tăng huyết áp và suy tim mạn do các tác dụng kích thích giao cảm trên tim. Thuốc có thể sử dụng riêng rẽ hoặc phối hợp với các thuốc khác trong điều trị tăng huyết áp. Trong điều trị tăng huyết áp không được ngừng thuốc đột ngột vì có thể gây tăng huyết áp hồi ứng nguy hiểm.

Thuốc có thể kết hợp với digitalis, các chất ức chế enzym chuyển dạng angiotensin, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc lợi niệu kháng aldosteron và các thuốc giãn mạch khác để điều trị suy tim.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hydralazin hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc. Lupus ban đỏ hệ thống (SLE), nhịp tim nhanh, có triệu chứng quá mẫn với thuốc.

Phình tách động mạch chủ.

Suy tim có tăng lưu lượng tim, tâm phế mạn.

Suy cơ tim do tắc nghẽn cơ học.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

Hẹp van 2 lá hoặc van động mạch chủ, viêm màng tim co thắt.

Thận trọng

Hydralazin làm giãn mạch, tăng nhịp tim nên gây kích thích cơ tim. Do đó, thuốc phải dùng thận trọng cho người bị bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim, vì có thể làm tăng đau thắt ngực và thuốc không được dùng cho người bị nhồi máu cơ tim cho tới khi bệnh được ổn định.

Người nghi ngờ hoặc khẳng định bị bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim trước khi dùng hydralazin phải được dùng một thuốc chẹn beta vài ngày trước để đề phòng kích thích cơ tim.

Nếu dùng hydralazin cho người suy tim, phải theo dõi hạ huyết áp tư thế và tim nhanh trong giai đoạn đầu của liệu pháp và nên điều trị ở bệnh viện. Nếu muốn ngừng điều trị hydralazin ở người suy tim, phải giảm dần.

Phải thận trọng dùng hydralazin cho người bị bệnh mạch máu não.

Phải giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách dùng thuốc khi người bệnh có tổn thương thận hoặc gan.

Nếu dùng hydralazin dài ngày, phải định kỳ làm xét nghiệm máu (số lượng hồng bạch cầu, công thức bạch cầu và kháng thể kháng nhân), nước tiểu (hồng cầu, protein).

Thuốc có thể gây hạ huyết áp quá mức dẫn đến nguy hiểm cho những người lái xe hoặc điều khiển máy móc hoặc hoạt động cần tập trung cao độ. Trong giai đoạn đầu điều trị, không nên lái xe hoặc điều khiển máy hoặc làm việc trên các giàn giáo.

Thời kỳ mang thai

Có thể sử dụng hydralazin cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Hydralazin bài tiết vào sữa mẹ với số lượng ít, không có tác hại cho trẻ bú sữa mẹ, vì vậy hydralazin có thể dùng cho người mẹ trong thời kỳ cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Xuất hiện ở khoảng 25% số người bệnh được điều trị. Hầu hết ADR xảy ra lúc bắt đầu điều trị hoặc khi tăng liều hoặc/và có liên quan đến tác dụng giãn mạch. Các phản ứng liên quan trực tiếp là nhức đầu, trống ngực, nhịp tim nhanh và thường hết sau một tuần điều trị.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Nhức đầu, sốt.

Tuần hoàn: Tăng tần số tim, đỏ bừng mặt.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.

Phản ứng khác: Phản ứng kháng thể kháng nhân dương tính, đau khớp, đau cơ.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Triệu chứng giống lupus ban đỏ hệ thống.

Máu: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu.

Tuần hoàn: Ứ nước, giống cơn đau thắt ngực, choáng váng.

Da: Phản ứng quá mẫn.

Gan: Tăng enzym gan trong máu.

Các phản ứng khác: Tắc mũi, chảy nước mắt.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

TKTW: Lo lắng, trầm cảm.

Tiết niệu: Viêm cầu thận cấp tính.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nguy cơ xuất hiện ADR có thể giảm khi khởi đầu bằng liều thấp nhất có thể và tăng liều từ từ. Ngoài ra, trong điều trị cần kết hợp với một số thuốc điều trị tăng huyết áp khác như propranolol, lợi niệu để làm ADR. Nhìn chung ADR do hydralazin gây ra có thể được hồi phục khi giảm liều. Tuy nhiên, có một số trường hợp phải ngừng thuốc.

Trong thời gian điều trị hydralazin liều trên 100 mg dài ngày, quá 6 tháng có thể gây các triệu chứng viêm thần kinh ngoại vi do làm giảm vitamin B6, giống lupus ban đỏ hệ thống, đặc biệt ở những người thuộc typ acetyl hóa chậm, có suy giảm chức năng thận.

Do vậy cho nên trước khi tăng liều cần kiểm tra người bệnh thuộc typ acetyl hóa nhanh hay chậm. Trong quá trình điều trị người bệnh cần được theo dõi các dấu hiệu như: đau khớp, đau ngực, sốt, phát ban. Các triệu chứng này mất đi khi ngừng điều trị. Trong các trường hợp nặng hơn, các triệu chứng giống như lupus ban đỏ hệ thống cấp cần phải ngừng thuốc, kiểm tra kháng thể kháng nhân và điều trị bằng corticosteroid kéo dài. Để phát hiện ADR của hydralazin trên hệ tạo keo, người bệnh cần được kiểm tra kháng thể kháng nhân, protein niệu trước điều trị và cứ mỗi 6 tháng một lần. Phải ngừng dùng thuốc khi kết quả xét nghiệm yếu tố kháng nhân dương tính.

Liều lượng và cách dùng

Tăng huyết áp

Cách dùng:

Hydralazin được dùng chủ yếu đường uống để điều trị tăng huyết áp. Trường hợp dùng đường uống hiệu quả hạ áp không ổn định hoặc cần hạ huyết áp nhanh (cơn tăng huyết áp kịch phát) thì hydralazin có thể được dùng tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Tốc độ tiêm tĩnh mạch không vượt quá 0,2 mg/kg/phút và nồng độ dung dịch tiêm tĩnh mạch không vượt quá 20 mg/ml. Sau thời gian dung đường tiêm, hydralazin cần được chuyển sang dạng uống sớm nhất khi có thể.

Liều lượng:

Người lớn: Liều khởi đầu uống 10 mg/lần, ngày uống 4 lần trong 2 - 4 ngày, sau đó tùy theo đáp ứng của người bệnh chỉnh liều lên 25 mg/lần, ngày 4 lần và duy trì liều này trong 1 tuần. Nếu cần thiết có thể tăng liều lên 50 mg/lần, ngày 4 lần.

Người cao tuổi: Khởi đầu uống 10 mg, ngày 2 - 3 lần. Tùy theo đáp ứng của người bệnh để chỉnh tăng liều, cách 2 - 5 ngày tăng 10 - 25 mg.

Cơn tăng huyết áp: Tiêm bắp 10 - 50 mg hoặc tĩnh mạch 10 - 20 mg trong thời gian trên 20 phút hoặc truyền tĩnh mạch 200 - 300 microgam/phút. Có thể nhắc lại sau 20 - 30 phút, nếu cần. Liều duy trì thông thường từ 50 - 150 microgam/phút.

Cơn tăng huyết áp kịch phát ở phụ nữ mang thai: Tiêm tĩnh mạch 5 - 10 mg trong thời gian trên 20 phút, sau đó có thể tiêm nhắc lại liều trên sau 20 - 30 phút cho đến khi kiểm soát được huyết áp.

Trẻ em: Uống 0,75 mg/kg/ngày, hoặc 25 mg/m2/ngày chia 4 lần.

Liều đầu tiên không được vượt quá 25 mg. Nếu cần, liều có thể tăng dần tối đa 7,5 mg/kg (200 mg/ngày) trong thời gian 3 - 4 tuần.

Cơn tăng huyết áp ở trẻ em: Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 0,1 - 0,2 mg/kg/liều và có thể cách 4 - 6 giờ lặp lại liều trên nếu cần thiết. Liều đầu tiên không được vượt quá 20 mg.

Suy tim

Người lớn: Ban đầu uống 10 - 25 mg/lần, ngày 4 lần, trong 2 – 4 ngày. Sau đó, liều có thể tăng theo đáp ứng của người bệnh, nhưng không vượt quá 225 - 300 mg/ngày.

Trẻ em: 0,75 mg/kg/ngày, hoặc 25 mg/m2/ngày chia 4 lần. Liều đầu tiên không được vượt quá 25 mg. Nếu cần, liều có thể tăng dần trong thời gian 3 - 4 tuần, tối đa 7,5 mg/kg.

Suy thận hoặc suy gan: Liều hydralazin phải giảm hoặc kéo dài khoảng cách 2 liều. Người có tốc độ lọc cầu thận 10 - 50 ml/phút, cách 8 giờ dùng thuốc một lần. Người có tốc độ lọc cầu thận < 10 ml/phút và thuộc typ acetyl hóa nhanh, cách 8 - 16 giờ dùng thuốc một lần, còn người thuộc typ acetyl hóa chậm cách 12 - 24 giờ dùng thuốc một lần.

Triệu chứng giống lupus ban đỏ hệ thống do uống hydralazin xuất hiện nhiều hơn ở phụ nữ. Vì vậy, với phụ nữ và những người có khả năng acetyl hóa chậm, liều không nên vượt quá 100 mg/ngày.

Với người acetyl hóa nhanh, có đáp ứng điều trị kém với liều 100 mg/ngày, thì có thể tăng liều mà ít có nguy cơ tăng ADR.

Tương tác thuốc

Các thuốc chống viêm không steroid làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của hydralazin.

Diazoxid, các thuốc chống tăng huyết áp khác, thuốc ức chế phosphodiesterase 5 và các thuốc ức chế MAO (IMAO) có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của hydralazin.

Hydralazin làm mất tác dụng gây co mạch của adrenalin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng, tốt nhất ở nhiệt độ 15 - 25⁰C. Thuốc sẽ bị thay đổi màu khi tiếp xúc với các dụng cụ lọc bằng kim loại. Không bảo quản thuốc tiêm trong tủ lạnh. Thuốc phải được tiêm ngay sau khi mở ống thuốc tiêm. Nếu để lâu dung dịch đã pha tiêm sẽ thay đổi màu. Chất lượng thuốc không bị thay đổi khi dung dịch thuốc bảo quản ở nhiệt độ ≤ 30⁰C trong thời gian 8 - 12 giờ.

Tương kỵ

Thuốc phản ứng với kim loại, vì vậy phải dùng các màng lọc không kim loại và nên sử dụng càng nhanh càng tốt, sau khi lấy thuốc qua kim tiêm vào bơm tiêm.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, thiếu máu cơ tim cục bộ, loạn nhịp tim, sốc và có thể bị hôn mê.

Xử trí: Rửa dạ dày với than hoạt.

Điều trị hỗ trợ, điều trị triệu chứng.

Sốc được điều trị bằng tăng thể tích tuần hoàn hơn là dùng các chất co mạch.

Cần kiểm tra cân bằng nước và điện giải đồng thời theo dõi chức năng thận.